中药注射剂走出自己的安评路

　　3月9日，广州明兴药业清开灵注射液安全性再评价正式进入临床评价阶段，大样本量安全性医院集中监测研究方案确定，该新兴的临床研究方法标志着—— 中药注射剂走出自己的安评路 
 
　　记者 张东风
 
　　随着公众对中药注射剂不良反应的日益关注，中药注射剂安评工作已成为中药行业的头等大事，更成为中药注射剂企业发展的关键。3月9日，广州明兴药业清开灵注射液安全性再评价及药物经济学研究项目启动会在中国中药协会举行，这标志着清开灵注射液安全性再评价正式进入了临床评价阶段。

　　形成合力共同应对

　　近年来，中药注射剂不良反应严峻的现状也引发了人们对中药注射剂安全性问题的疑虑和对临床用药的信任危机。去年5月31日，国家食品药品监督管理局发布2011年药品不良反应监测年度报告显示，清开灵注射液不良反应/事件报告数量排名第一。这给清开灵注射液生产企业提出了巨大的挑战，也给清开灵注射液能否继续保留基本药物目录地位，带来很大的争议和风险。

　　清开灵注射液是由北京中医药大学自主创新的中药注射剂产品，源于古方“安宫牛黄丸”，经多年的临床验证，在中风偏瘫、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓等治疗领域发挥着重要的作用，是中药注射剂中最经典、最重要的产品。可开展安全性再评价工作，却面临着重重困难：处方大，物质成分复杂，动植物药材皆有入药；作用机理、过敏反应研究不深入，不良反应致敏原不清楚；适应症宽泛，并且主要为临床急、重症，这些都给清开灵注射液安全性再评价工作和保障患者用药安全带来了巨大的挑战。同时，清开灵注射液生产厂家众多，生产工艺及质量标准不统一，更是增加了安评工作的难度。

　　2010年4月，中国中药协会在组建以中药注射剂药学基础研究、安全毒理和临床评价研究机构为主体，企业安评研究人员共同参与的中药注射剂安全性再评价研究公共平台伊始，中药注射剂安全性再评价研究课题组就第一时间组织开展了清开灵注射液等项目安评相关的药学基础研究、工艺制法比较等工作。

　　2010年12月29日，清开灵注射液的安全性再评价工作在由中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组组织、北京康派特药物研究与临床评价中心承办的清开灵注射液安全性再评价研讨会上正式启动，并在中药注射剂安全性再评价研究课题组的原有基础上，成立了以王永炎、李连达、张伯礼、房书亭等教授为顾问的新的清开灵注射液安全性再评价研究课题组，集聚了北京中医药大学、中国中医科学院、中国食品药品检定研究院、北京大学等科研机构的专家来合力应对这一前所未有的难题。

　　顶层设计打好基础

　　对于清开灵注射液来说，相对统一工艺是清开灵注射液安评工作顺利推进的基础。课题组先后3次召开针对生产工艺及质量标准的企业协调会和专家论证会。对清开灵注射液的原、辅料研究、物质基础研究、制剂工艺研究、质量标准研究、药理毒理研究和致敏机理研究具体情况进行了系统归纳整理。为解决清开灵注射存在的处方复杂、8家企业标准与国家标准基本不一致、工艺与制法相违背、国家药典制法与实际生产重大工艺多处不一致等多个问题，协会课题组向国家主管部门先后提交了《关于清开灵注射安全性再评价与标准提高工作亟待协调研究报告》和《关于请求修订清开灵注射液公示标准的报告》，并组织企业在药典会、中检所的参与下，5次召开企业制法协调会，多次进行研讨。在课题组的推动下，经过近2年的努力，8家清开灵注射液生产企业最终达成一致，统一了清开灵注射液的生产工艺、质量标准和安全性再评价的研究方法及方案。

　　在相对统一工艺的前提下，组织各方专家进行顶层设计，是安评工作顺利推进的前提。课题组组织北京中医药大学、中国中医科学院和清华大学等科研院所及药学、非临床、临床、药物经济学专家共同参与，对清开灵注射液生产工艺优化、质量标准提高、类过敏反应或毒性反应机制研究、非临床药理毒理、临床安全性再评价、药物经济学评价等进行了顶层设计。2012年4月，协会课题组在中国食品药品检定研究所、北京中医药大学、清华大学共同参与下，建立了清开灵注射液药学、非临床研究的企业内部标准、法定标准和科研标准。

　　根据课题组的整体方案设计，清开灵注射液将建立7类结构的10个成分定性定量方法及含量测定范围；建立基本全面反映清开灵注射液所含大类成分的多张指纹图谱；建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并研究三者指纹图谱的相关性；建立胆酸粉、猪去氧胆酸粉、黄芩苷粉等提取物杂质指纹图谱和限量；建立酚酸类成分、高分子物质、色素类成分等毒性或致敏性可疑成分限量标准；建立特殊成分或物质的检测方法；建立灭菌工艺的验证方法；建立除热源工艺的方法；优化生产工艺详细参数和物料平衡偏差及清开灵注射液生产多厂家形成的原料多产地研究。

　　记者从会上了解到，以广州白云山明兴制药有限公司生产的清开灵注射液为例，目前已建立了处方中植物来源药材的多波长多指标成分定量指纹图谱分析方法，已经能准确测定腺苷、尿苷、鸟苷、表告依春、色氨酸（板蓝根），绿原酸、咖啡酸（金银花），栀子苷、京尼平龙胆二糖苷、栀子苷（栀子）等10个成分的含量；建立了清开灵注射液中氨基酸类成分（游离氨基酸和结合氨基酸）类成分指纹图谱，可以测定19种氨基酸类成分的含量；建立了清开灵注射液中单糖类成分定量指纹图谱，测定7种单糖类成分的含量。目前，从清开灵注射液中共鉴定了9类共56个化合物，结构明确成分含量达到注射液总固体量的80%。

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　　医院集中监测首开先河

　　3月9日，广州明兴药业清开灵注射液安全性再评价及药物经济学研究项目启动，标志着清开灵注射液安全性再评价正式进入了临床评价阶段。在清开灵注射液的众多厂家中，明兴药业也成为了第一个做临床安全性再评价研究的企业。

　　广东白云山明兴制药早在20世纪80年代第一个接受了清开灵注射液技术转让，如今已成为产值第二的清开灵注射液生产企业，清开灵注射液亦为企业战略性的大品种，年产值4个亿。目前，他们的安评工作已经完成了药学研究的内容，今年委托协会课题组，率先进行安全性再评价研究及药物经济学评价。

　　2012年7月21日，中药注射剂安全性再评价研究课题组组织临床专家，在7个中药注射剂安全性再评价技术指导原则、前期研究基础上设计了大样本量的安全性医院集中监测研究方案。中国中药协会会长房书亭表示，清开灵注射液上市后安全性医院集中监测属于新兴的临床研究方法，没有经验可以借鉴。据介绍，这一研究项目得到西苑医院等医疗机构的大力支持。

　　在3月9日的会议上，来自北京中医药大学、中国中医科学院中医临床基础医学研究、中国中医科学院中药研究所、西苑医院、东方医院、东直门医院、中日友好医院、廊坊市中医院的专家经过讨论明确了清开灵注射液安全性集中监测和药物经济学项目研究的主体思路和关键技术要点；对清开灵注射液安全性集中监测和药物经济学研究工作具体开展和实施过程中的SOP、岗位职责和进度安排进行了讨论。并明确项目分步实施，第一阶段的研究样本量为5000例。

　　据悉，清开灵注射液在三甲级医院很少使用，大部分用于社区医院，大致是社区医院占60%~70%，二级医院及三级医院共同占30%~40%。根据这一情况，中国中医科学院西苑医院肺病科主任苗青强调，在医院集中监测具体实施中，社区医生是否能很好把握不良反应的判定及处理等事宜将非常重要。

　　中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组办公室主任、北京康派特医药经济技术研究中心李磊谈起这两年的工作表示，“太难了，非常艰苦。”目前是第三阶段的工作。医院集中监测将由药品生产企业、CRA（临床监察员）、医院等共同监督完成。

　　走出安评自己的路

　　李磊向记者介绍，近年来，我国政府越来越重视药品的风险管理和上市后的安全性，被动监测体系逐渐完善，根据国家“十二五”医药安全发展规划，今年我国已经投入8700万元用于加强不良事件重点监测哨点建设，这必将增加药品的不良反应/事件报告总数。今后国家对中药注射剂不良反应的预警机制将会越来越健全，中药注射剂等产品在临床上的使用将受国家不良反应警示的影响也将越来越大。

　　启动会上，大家认为，加强清开灵注射液风险管控体系、强化与国家不良反应研究机构的沟通，有组织地开展注射剂医院集中监测可以防范国家大面积的哨点监测带来的不良影响及规避风险。

　　同时，2013将是中药产品进行价格调整的关键之年，“差别定价（优质优价）”是大势所趋，将对清开灵在内的中药注射剂产生很大的影响。记者了解到，国家发改委委托中国中药协会起草的“关于中成药优质优价管理办法”中已明确提出将中药注射剂是否开展安全性再评价做为“差别定价”考评工作的标准之一。因此，启动开展安全性再评价研究工作也是中药注射剂品种申请“差别定价”的前提。

　　北京中医药大学教授高学敏教授表示，广州白云山药业能在中药协会的带领下率先开展清开灵注射液一系列的探索研究极为难得，很有意义。他说，这项工作前无古人、技术性很强，将为我国中药注射剂安全性再评价提供依据，为政府决策提供依据。中药企业要更严格要求自身产品的制作工艺、基础研究等，查出不良反应的发生率及发生原因，拿出自己的安全性数据，让临床医生信任，让使用的患者放心，走出自己的安评之路。同时也为以后立足医保、基药等奠定坚实的基础。