2022年国家药品抽检中成药质量状况分析
刘静、朱炯、王翀、金红宇、戴忠、魏锋 、马双成
中国食品药品检定研究院，北京
100050中图分类号： R286 DOI： 10.13313/j.issn.1673-4890.20230901002
摘要
国家药品抽检以问题导向和风险防控为原则，采用标准检验和探索性研究相结合的评价模式，为我国上市后药品监管提供了重要的技术支撑，是保障药品质量与安全的重要措施。2022年，国家药品抽检涉及47个中成药品种，以各品种质量分析报告为基础，分析中成药质量整体状况，对所发现的主要质量问题进行梳理、归纳，并提出相关完善建议，可为中成药质量进一步提升及科学监管提供参考。
关键词
国家药品抽检; 中成药; 质量; 标准; 探索性研究
中成药作为中医药文化的重要组成部分，是在中医药理论指导下，以中药饮片为原料，按照规定处方和制剂工艺加工而成的中药制剂，是临床直接使用的中药产品[1-4]。加强中成药质量控制、保障其质量与安全，对于维护公众健康、推动中医药事业高质量发展具有重要意义。
自2008年以来，我国借助国家药品抽检工作强有力的技术支撑作用，更好地保障了上市后药品的质量与安全。该项工作在打击药品掺杂使假、消除质量隐患、提升质量等方面发挥了不可替代的重要作用。国家药品抽检工作采用全国范围内广泛抽样模式，在标准检验的基础上，进一步以问题为导向、以风险防控为原则，对药品安全性、真实性、有效性和质量一致性等方面开展深入的探索性研究[1-6]。本文对2022年国家药品抽检的47个中成药品种标准检验及探索性研究结果进行分析，在总结整体质量状况的同时，归纳整理了发现的主要质量与安全问题，并提出进一步提升中成药质量、加强质量控制与科学监管的相关建议。
1 基本情况
2022年，国家药品抽检涉及中成药品种47个，其中香砂养胃丸、藿香正气水等6个品种收载于《国家基本药物目录(2018年版)》。抽检剂型覆盖范围广，涉及片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、口服液和糖浆剂等11种剂型，以丸剂、片剂和胶囊剂为主。2022年共抽检5805批次样品，抽样环节与历年情况基本一致，以经营单位为主，生产单位、医疗机构和网络抽样批次少，抽样地域覆盖全国31个省、自治区、直辖市。执行标准涉及《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020年版(一部)、《国家药品监督管理局药品标准》《国家药品监督管理局药品注册标准》和《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》等。
2 整体质量情况
2.1 标准检验
标准检验是检验部门根据法定标准对药品进行的全项目检验，是药品质量评价的基础，也是行政监管的法律依据。2022年中成药标准检验合格率为99.3%，与往年相比呈现稳中向好的趋势，近4年标准检验合格率均不低于99.3%;单品种标准检验方面，36个品种合格率为100%，最低合格率为96.2%;不合格项涉及性状、鉴别、检查、含量测定等。从标准检验结果分析，所抽检的中成药整体质量较好。
2.2 探索性研究
2022年涉及的中成药品种均为复方制剂，其中处方含5味药及以上品种占比超过85%。中成药的成分复杂，仅通过标准检验往往难以全面评价其质量，特别是对于标准未涉及的药味。探索性研究通常以中药原料和制剂的质量问题为导向、以风险防控为目标，对药品安全性、真实性、有效性和一致性进行深入的研究，旨在全面排查药品潜在的质量与安全隐患，从而评价其真实质量状况。通过总结各品种质量分析报告，发现主要的质量问题与历年情况基本类似[1-6]，仍以中药原料质量问题为主，涉及安全性、真实性、有效性和一致性方面;其次为生产工艺相关的问题。
2.2.1 中药原料质量问题
2.2.1.1 安全性相关
随着人们安全用药意识的不断提高，中药安全性问题越来越受关注。中药安全性问题主要来源为内源性毒性成分和外源性有害残留两方面。统计显示，2022年内源性毒性成分整体安全性风险较低，外源性有害残留中重金属及有害元素潜在安全性风险较高。1)内源性毒性成分。47个中成药品种中仅鼻炎灵片、天麻制剂等个别处方中涉及毒性中药，这些中药所含主要成分大多既是有效成分也是毒性成分，如苍耳子、何首乌、附子及其炮制品等。因此，相关成分与药品安全性、有效性均密切相关，需要严格控制其含量。鼻炎灵片处方中含有炒苍耳子、细辛，通过分别建立检测羧基苍术苷和苍术苷的高效液相色谱法(HPLC)、马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ的液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)，发现所有样品均未检出苍术苷、马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，羧基苍术苷测定结果均低于拟定限度。建立了天麻制剂处方中附子(制)所含苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱3个单酯型生物碱和新乌头碱、乌头碱和次乌头碱3个双酯型生物碱的LC-MS/MS检测方法。结果显示，1批样品中双酯型生物碱测定值高于拟定限度，但分析表明其每日摄入量仍低于《中国药典》2020年版中每日摄入量，认为风险可控，但仍需关注。针对冠脉宁制剂处方中制何首乌分别建立了薄层色谱法(TLC)及HPLC含量测定法，检测结果均表明，个别企业部分批次何首乌指标成分2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷未检出或含量很低，其余均符合要求。对朱砂安神丸的朱砂中二价汞进行检测，结果均未超出拟定限度，表明《中国药典》2020年版(一部)朱砂新增二价汞检查后，提高了企业对朱砂的安全性风险控制。上述研究表明，内源性毒性成分整体安全性风险相对较低，但由于这些药材/成分的特殊性，应继续加强相关质量控制，更好地保障用药安全性。2)外源性有害残留相关。外源性有害残留主要包括重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素和染色等。随着国家药品抽检工作的不断推进、有关标准的不断填补与完善，以及国家药品监督管理部门对相关问题的重视与持续强化管理，相关安全性风险问题得到显著改善[4-10]。
2022年，对清热解毒制剂、十五味黑药丸、上清丸等42个品种开展重金属及有害元素的探索性研究，以铅、镉、砷、汞、铜5种元素为主，个别品种还涉及镍、锰、铝等金属元素。研究结果显示，70%以上品种检测结果均符合规定。丁蔻理中丸、龙泽熊胆胶囊、人参健脾丸等近30%品种存在个别批次汞、砷、铅等超标的情况。此外，对心脑清软胶囊、男宝胶囊等囊壳中铬进行检查，结果均符合规定。对口炎清制剂、沉香化滞丸、咳喘宁等36个品种开展了农药残留检测(主要涉及33种禁用农药)其中生脉胶囊、冠脉宁制剂和参麦颗粒检测农药残留种类在160种以上，最高达600种。结果显示，仅生脉胶囊存在五氯硝基苯超标的情况。对生脉胶囊、丁蔻理中丸等品种进行植物生长激素检测，主要检出矮壮素、多效唑及4-硝基苯酚钠，检出量整体较低。但发现个别品种个别原料药存在多效唑超标的现象。对玄麦甘桔、接骨七厘、胃灵系列制剂等36个品种开展了黄曲霉毒素等真菌毒素的相关筛查，部分品种还涉及赭曲霉毒素A，其中男宝胶囊、人参健脾丸和蛤蚧定喘丸3个品种存在赭曲霉毒素A超出拟定限度的情况。染色筛查方面，对越鞠保和丸、骨筋丸、朱砂安神丸等18个品种可能存在的染色风险，进行了处方中药涉及色系染料或市场上易获得的、食品中常用添加剂及部分国际禁用色素等广谱筛查，其中冠脉宁制剂和生脉胶囊筛查化工染料在60种以上，结果所有品种均未检出染色问题。此外，香砂养胃丸、参麦颗粒等7个品种二氧化硫残留检测均符合规定。
上述外源性有害残留检测结果表明，染色及二氧化硫残留问题得到明显改善，多年来相关监管工作取得了显著效果。外源性有害残留整体风险可控，仍需持续关注与重视。
2.2.1.2 真实性相关
随着国家药品监督管理部门监管力度的不断加大，当前市场上直接采用伪品替代正品使用的情况已得到有效遏制，但受经济利益驱使，掺伪或同属近缘种因外观性状相近难以甄别导致掺杂多的现象还时有发生[1-6]。基于往年国家药品抽检发现的真实性有关问题，2022年针对涉及人参、树脂、川贝、防风和紫苏叶油类等药材可能存在的掺伪问题开展了系列中成药掺伪打假研究专项。
红参、人参中掺伪西洋参涉及生脉胶囊、参麦颗粒、人参健脾丸、更年宁和男宝胶囊5个品种。各承检机构均以拟人参皂苷F11为检测指标，分别研究建立了上述5个品种中西洋参掺伪的LC-MS/MS，结果表明，生脉胶囊个别批次样品检出拟人参皂苷F11，参麦颗粒、人参健脾丸、更年宁和男宝胶囊均有部分批次样品中检出拟人参皂苷F11，提示可能存在西洋参掺入人参投料的情况。
树脂掺伪主要针对制剂处方中含有血竭、乳香和没药等树脂类中药的投料情况进行研究，品种涉及骨筋丸胶囊、冠脉宁制剂、乳康系列制剂和麝香接骨胶囊4种。其中，骨筋丸胶囊和冠脉宁制剂均以龙血素B为指标，研究建立了龙血竭掺伪的HPLC，结果表明，2个品种均有部分批次样品中检出龙血素B。乳康系列制剂和麝香接骨胶囊中未发现存在树脂掺伪问题。此外，还建立了达玛树脂的LC-MS/MS，结果所有冠脉宁制剂样品均未检出该成分。
川贝母掺伪涉及鼻炎灵片和三蛇胆川贝糖浆2个品种。鼻炎灵片以贝母碱和西贝母碱苷为指标，建立了伊犁贝母掺伪的HPLC-蒸发光散射检测器(ELSD)，筛查发现部分批次样品中检出贝母碱和西贝母碱苷，涉及1家企业。三蛇胆川贝糖浆以西贝母碱和西贝母碱苷为指标成分建立了相应的HPLC-ELSD含量测定方法，结果表明，不同企业样品中两者含量差异较大，可能存在质量风险。此外，乳康系列制剂以湖贝甲素为指标建立了湖北贝母掺伪的检查方法，结果发现部分批次样品可能存在以湖北贝母替代浙贝母投料的现象。
防风中掺伪水防风研究涉及龙泽熊胆胶囊和康乐鼻炎片2个品种，两者均以3′,4′-二氢-3′(R),4′(R)-二当归酰花椒内酯为指标建立了相应的HPLC检查方法与LC-MS/MS验证方法，结果发现，龙泽熊胆胶囊、康乐鼻炎片均有部分批次样品存在水防风掺伪的问题。紫苏叶油掺伪研究涉及通宣理肺颗粒和藿香正气水2个品种，两者均以桂皮醛为检测指标，分别建立了相应的检查方法，结果发现通宣理肺颗粒、藿香正气水均检出桂皮醛。
此外，对于柴胡、麦冬、黄芩、薄荷、半夏、大黄等一些药材的已有掺伪掺杂问题，往年抽检有关品种已建立了相应的(超)高效液相色谱法(UPLC/HPLC)、气相色谱法(GC)及LC-MS/MS等检查方法。随着国家药品监督管理部门监管力度的提升，本次抽检涉及品种研究结果表明，部分药材的掺伪掺杂问题改善显著。其中，龙泽熊胆胶囊未发现猪胆粉、牛胆粉、羊胆粉掺伪熊胆粉及藏柴胡掺伪的问题;针对木香顺气丸苍术掺伪关苍术的问题，以芹烷二烯酮为指标建立了相应的含量测定方法，结果未发现木香顺气丸样品关苍术掺伪问题;未发现更年宁薄荷中留兰香掺伪、半夏中虎掌南星掺伪问题;未发现人参健脾丸中土木香、藏木香、青木香掺伪木香及欧当归掺伪当归的问题;心脑康胶囊样品中均未检出理枣仁掺伪酸枣仁的问题;通宣理肺制剂、上清丸均未检出以黄芩提取物替代黄芩投料的问题。但仍有一些掺伪掺杂的问题：参麦颗粒、男宝胶囊均以山麦冬皂苷B为检测指标建立了相应的山麦冬掺伪检查LC-MS/MS，结果参麦颗粒个别企业批次样品超限，男宝胶囊部分批次样品检出山麦冬皂苷B，但均未超限。研究建立了康乐鼻炎片黄芩提取物替代黄芩投料的UPLC检查方法，结果个别批次样品可能存在黄芩提取物替代黄芩投料的现象。针对白薇掺伪老瓜头的问题，分别以对羟基苯乙酮、6′-芥子酰基蔗糖为白薇、老瓜头的专属性指标成分，研究建立了小儿感冒颗粒的HPLC，结果部分企业存在白薇投料问题，其中个别批次样品未检出白薇，部分批次样品白薇和老瓜头均有检出，部分批次样品仅检出老瓜头。对更年宁柴胡中藏柴胡掺伪，薄荷中留兰香、野生薄荷掺伪等问题开展了筛查工作，结果发现，存在藏柴胡、野生薄荷掺伪等问题。此外，痢泻灵片针对拳参开展了系统的正伪品鉴别研究，包括DNA条形码、显微、薄层、指纹图谱、显微质谱成像和差异性成分研究，并基于差异性成分建立了正伪品药材鉴别方法，以及痢泻灵片中珠芽蓼和草血竭掺伪的检查方法，结果发现，部分批次样品未检出拳参，存在以草血竭和珠芽蓼掺伪的现象，且以珠芽蓼掺伪相对较多。以南烛木树脂酚-9′-O-葡萄糖苷为指标，研究建立了南板蓝根药材、饮片及复方南板蓝根片(颗粒)的检查方法，结果发现复方南板蓝根片部分批次和复方南板蓝根颗粒个别批次存在掺伪问题。以O-去甲基荷叶碱为检测指标，建立了人参健脾丸酸枣仁中理枣仁掺伪检查方法，结果3家企业均有个别批次样品检出O-去甲基荷叶碱且未检出酸枣仁皂苷A，涉嫌理枣仁代替酸枣仁投料。此外，以伪原薯蓣皂苷为检测指标，建立了参麦颗粒山药同属植物掺伪检查方法，结果表明，部分批次样品存在山药同属植物掺伪的问题。以杯苋甾酮为指标成分建立了心脑康胶囊中川牛膝掺伪牛膝的LC-MS/MS检查方法，结果发现，个别企业有样品检出该指标成分。
2.2.1.3 有效性与一致性相关
中成药处方多样、成分复杂，目前普遍认为对单一指标或个别指标进行控制的方法难以全面评价制剂质量。针对这一标准现状，探索性研究普遍采用指纹图谱结合多指标成分定量分析的方法对中成药进行有效性和质量均一性评价。
2022年国家药品抽检中成药品种质量分析报告显示，指纹图谱结合多指标成分定量分析方法与往年一致，主要涉及UPLC/HPLC、GC和LC/GC-MS/MS。指纹图谱研究结果显示，多数品种整体相似度较高，一致性较好。例如，丁蔻理中丸UPLC与GC指纹图谱均显示批间一致性好。余甘子喉片所有企业样品HPLC特征图谱均符合规定，但不同企业样品的部分特征峰峰面积差异较大。胃灵制剂HPLC指纹图谱结果显示，不同企业样品间一致性相对较好，但同样存在部分峰面积差异较大的情况，仅1家企业个别批次样品相似度低于90%。香砂养胃丸UPLC指纹图谱显示整体相似度较好。骨筋丸胶囊GC指纹图谱显示所有企业样品相似度均高于80%。部分品种指纹图谱显示企业间差异明显，甚至部分企业产品均一性较差，如智托洁白丸、清热安宫丸等。维C银翘系列制剂挥发性成分特征图谱显示，个别企业样品荆芥和薄荷素油特征峰缺失，并经LC-MS/MS验证。冠脉宁制剂GC和HPLC特征图谱均显示，有部分批次样品中存在个别药味特征峰缺失的情况。人参健脾丸HPLC指纹图谱测定结果表明，部分企业产品间一致性较好，部分企业不同批次样品相似度离散程度较高，甚至有相似度偏低的现象。产品一致性好表明生产企业在原料药质量、投料和生产工艺等环节控制较好;一致性欠佳则提示企业应进一步加强源头控制与生产过程控制。
多指标成分含量测定结果表明，部分品种存在个别或部分批次中检测指标含量测定值较低甚至未检出的情况。例如，分别建立痢泻灵片中穿心莲内酯、苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等成分的HPLC含量测定方法。结果显示，部分批次样品各成分测定值较低。分别建立了鼻炎灵片绿原酸、薄荷脑、染料木素、大豆苷元、欧前胡素的HPLC、GC含量测定方法，以考察处方中炒苍耳子、薄荷脑、淡豆豉和白芷的质量。结果显示，不同企业样品测定值差异普遍较大，其中某企业样品各成分含量均较低。通过HPLC测定康乐鼻炎片麻黄中盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱的含量、GC测定薄荷脑等多组分含量、UPLC双波长法检测黄芩苷等11个成分的含量，结果均显示部分样品检测指标含量低。采用UPLC-飞行时间质谱法(Q-TOF-MS/MS)对天麻胶囊/片全处方物质基础进行研究，结果鉴定了117个成分，覆盖处方中全部10味中药，通过SIMCA 14.1统计分析发现，企业间存在较大差异，并明确了差异成分的药味归属。个别品种有效性成分含量测定结果显示，存在多数样品批次测定值偏低的情况，如心脑康胶囊中羟基红花黄色素A。上述研究结果提示，有关产品疑似存在原料药质量低劣或投料不足或生产工艺不稳定等问题，挥发性成分可能还与是否按规定提取挥发油或包材密封性有关。
除采用上述现代仪器分析方法测定成分含量外，个别品种还采用活性评价方式来考察有效性。例如，基于斑马鱼模型对天麻胶囊/片开展了抗炎和镇痛活性评价，结果显示，其具有显著的抗炎和镇痛活性，并筛选出关键活性处方药味，同时表明不同企业样品间活性差异较大。通过网络药理学筛选出痢泻灵片潜在的活性成分群，并采用动物实验进行验证，其能一定程度上反映制剂药效，可作为痢泻灵片的潜在质量标志物。
2.2.2 辅料问题
辅料问题涉及炼蜜、蔗糖、抑菌剂和抗氧化剂等。通过HPLC考察了清热安宫丸(大蜜丸)中果糖、葡萄糖、蔗糖和麦芽糖及5-羟甲基糠醛的含量，以评价辅料炼蜜的质量。结果显示，个别企业炼蜜不符合要求。阿胶当归合剂辅料蔗糖煮沸溶解后直接加入，通过测定表明，1批次样品含量低于拟定限度，分析表明可能与煮沸时间过长有关。通过分别建立HPLC对阿胶当归合剂的苯甲酸、山梨酸等多种抑菌剂和苯乙醇、苯酚等抗氧化剂进行筛查，结果均未检出。个别企业智托洁白丸包衣采用了非处方成分滑石粉。个别生产企业天麻制剂使用了较多的玉米淀粉作为辅料，与说明书不符。
2.2.3 生产工艺相关问题
生产工艺相关问题以标准未控制药味投料规范性问题为主，包括原料药未按生产工艺足量投料或使用存在质量问题的中药投料，甚至不投料等情况。相关问题的确证主要通过指纹图谱及多成分含量测定方法实现，品种涉及维C银翘制剂、龙泽熊胆胶囊等。例如，针对往年发现的违规使用黄芩提取物替代黄芩投料生产的现象，研究建立康乐鼻炎片的UPLC检查方法，结果有个别批次样品可能存在黄芩提取物替代黄芩投料的情况。此外，生产工艺还对一些挥发性成分或热稳定性差的成分影响较为明显，如冰片、薄荷、荆芥穗、广藿香等富含挥发性成分的药材。针对小儿感冒颗粒处方中广藿香、连翘、薄荷提取挥发油入药问题，通过建立挥发性成分特征图谱发现生产工艺对其挥发油成分的影响相对较大。小儿感冒颗粒挥发性成分的GC-MS/MS特征图谱分析显示，部分样品存在不同程度的挥发性成分色谱峰部分或全部缺失。挥发油成分大多沸点较低，生产过程中工艺控制不当易导致其损失。通过显微鉴别发现个别企业部分批次消炎利胆片样品检出植物组织，疑似生产过程中违规使用中药粉末投料。
针对是否存在未按生产工艺违规添加化学药品的问题，分别考察了咳喘宁、心脑康胶囊、更年宁、心脑清软胶囊和麝香关节止痛膏等12个品种止咳平喘类、激素类、抗炎、解热镇痛和调血脂等多种非法添加化学药物，结果所有品种均未检出相应的非法添加成分。
生产工艺相关的其他问题还包括辐照、溶剂残留问题。分别考察了鼻炎灵片、痢泻灵片、丁蔻理中丸、男宝胶囊等品种的辐照残留情况，结果各品种均有个别企业或部分批次样品高剂量辐照或与工艺不符的辐照问题。对康乐鼻炎片、小儿麻甘颗粒等4个品种溶剂残留进行检测，结果仅香砂养胃丸个别批次残留量超限。
2.2.4 包装及包装材料存在的问题
通宣理肺颗粒加速稳定性实验发现，部分生产企业产品挥发性成分斑点变小，检查包装材料发现选用的复合膜阻隔性能差。分别对不同企业越鞠保和丸的复合膜包装材料阻隔性能、机械性能等进行考察，结果1批药用复合膜水蒸气透过量超出限度要求。
3 举措与建议
3.1 生产企业
药材原料是中成药产品的重要物质基础，其质量直接影响终端产品的质量、安全与疗效。“药材好，药才好”。由于中药材本身的自然属性，其质量客观存在一定差异。因此，规范化种植、采收、加工、炮制等环节能够从源头上控制相关因素产生的波动性。生产企业作为药品质量安全的责任主体，应该严把药材原料、辅料质量关，增强质量意识与责任意识，加强规范生产行为和过程质量控制，不得擅自改变工艺、偷工减料。
3.2 标准提升
一些中成药品种质量标准受历史客观因素等限制，存在不统一或不够完善的情况。随着现代分析技术的快速发展、中药质量控制研究的不断深入，国家药品抽检工作在推动有关品种质量标准提升与完善方面发挥了重要作用，并为问题样品的研判处理与行政监管提供了强大的技术支撑。近年来，随着国家对中医药事业的高度重视，广大中药科研与检验人员也在积极探索中药质量控制与评价的新模式[11-17]，希望能够更全面地反映产品的真实质量，从而更好地保障人民用药的安全性与有效性。目前，国家药品监督管理局已发布《国家药监局关于鼓励企业和社会第三方参与中药标准制定修订工作有关事项的公告》(2022年第70号)，制定相应措施进一步鼓励企业积极主动自行研究并提高药品质量标准。
3.3 监管措施
中成药掺伪使假、偷工减料等不法行为直接影响产品质量，同时也给国家药品监督管理部门提出了挑战。综合2022年中成药质量分析情况，随着国家药监部门监管力度的不断加大，一些非法染色、非法添加、部分药材掺伪使假问题治理取得了良好的效果，但仍存在个别较为突出的质量问题，仍需持续关注与重视。目前，药品监督管理部门对于抽检过程中发现的问题样品，均及时组织研判，一经查实，立即处理。国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，4年来不断推进，积极推动监管理念和制度机制创新，为全面实现药品监管体系和监管能力现代化提供了有力的科学支撑。
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