毛振宾：关注药品质量 新版的GMP十大亮点

 

 

　　以促进我国药品质量提高为主旨的“药品生产质量提高研讨会”于8月27日在京举办。国家食品药品监督管理局药品安全监管司负责人、相关协会领导、专家学者以及全国各类型药品生产企业的上百位质监管理人员参加了会议，就如何提高药品生产质量进行了广泛的交流和探讨。

 

　　在此，我们将与会者的精彩演讲和国内领先药企的质管经验编辑刊出，通过讨论药品生产质量控制因素及方法，共同创造有利于药品质量提高和新版GMP发布和实施的环境。

 

 

　　毛振宾：新版GMP还是以现行GMP为主要框架，增加了无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂、中药饮片、医用气体、放射性药品八个附录，同时还新增了“质量管理”和“委托生产和委托检验”等章节；将98版GMP卫生章节的内容拆分到机构与人员、厂房与设施设备等章节之中，并进行了更为详细的描述；将原来质量管理章节的题目改为质量控制与质量保证；将原投诉与不良反应报告章节中的投诉内容也转移到质量控制与质量保证内容中。

 

　　在具体内容上，增加了质量授权人、质量风险管理、产品质量硅谷分析、持续稳定性考察计划、供应商的审计和批准等内容；增加了变更控制、偏差处理、超标调查、纠正和预防措施等内容。

 

 

　　毛振宾：归纳起来，我们把新版的GMP总结为十大特色，或十大亮点。

 

　　第一，执行新版GMP的基础是诚实守信，即我们相信你是诚实守信的。但是如果药品GMP检查中，发现企业有虚假欺骗行为的，即可判为检查不合格或不通过。原来的法规是假设你不诚实守信，在这个基础上我怎么处罚你。

 

　　第二，强调了药品生产与药品注册以及上市后监管的联系。我们现在的眼光不能仅仅盯着大墙以内你的生产环节，还要严密关注药品安全情况。

 

　　第三，强调了指导性、可操作性和可检查性。重点关注对实际生产的指导性、可操作性和可检查性；明确了各项具体职责，如对药品生产企业中的企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、产品放行责任人等。

 

　　第四，强调原则的把握，增加了对复杂多变情况的适应性。大多数章节都增加了原则一节，包括附录都增加了总则的内容；强调各章节或附录必须要把握的基本原则，给科学评估千差万别的企业实际情况提供了指导依据。

 

　　第五，细化软件要求，使GMP的系统更加全面，更具有操作性，并尽可能避免歧义。

 

　　第六，细化文件管理，增大违规操作的难度。过去我们在注册药品批号的整顿过程中，主要发现企业的不诚实、不守信问题；这次我们对主要文件都提出分门别类的具体编写要求，就是要按照我们提出来的要求编写；我们对批生产和包装记录，都提出了具体要求，大大增加了这方面的违规难度，让企业不容易违规。

 

　　第七，吸纳融合了国际先进药品GMP的内容。我们国家的GMP最基本的主要是紧跟WHO所推荐的GMP的标准，然后参照美国、欧盟的标准，力争使我国GMP标准达到了国际认可的水平，为国际招标采购我国药品奠定基础。

 

　　第八，继承98版GMP的合理内容，大部分合理条款和框架进行了保留。

 

　　第九，引入或明确了关键章节或者概念。如引入质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节；明确质量受权人、设计确认等一些关键的概念。

 

　　第十，增加了术语章节，改变因一些术语解释不清造成的执行上的模糊和困难。

 

 

　　毛振宾：新版GMP还是会分类、分步骤实施。具体来说，自发布之日起，新建药品生产企业和药品生产企业新建车间，应执行新版GMP；对于已经取得药品GMP证书的企业，可以在新版GMP发布后2～3年内逐步实施。需要强调的是，对承担国家基本药物目录产品生产的企业，实施修订的药品GMP应当是各省招标采购工作中对竞标企业审核的重要参考。此外，我们会加强对GMP检查人员和企业技术人员的培训。

 

　　新版GMP上网公布以后，就等于是向社会公开了，我们提出的一些大的原则要求，大家应该都知道，现在你要新建厂、新建车间，特别是基本药物方面，将来有些企业生产量比较大的，都应该自觉对应这个标准不断地来提高。我们要求企业能够主动对照新版GMP来达到要求，这也作为我们专项整治的一项具体要求，当然这不是强制执行的。

 

　　记者：新版GMP实施的成本会远远超过现行的GMP。国家有没有可能出台配套措施，在招标采购、药品价格等方面，对于目前已经达到新版GMP的企业予以一些政策上的支持，以鼓励企业主动提高生产和质量标准？

 

　　毛振宾：目前国家将陆续出台一系列鼓励企业提高标准、创新的法规文件。据我所知，卫生部的药物政策监管司最近好像已经出台了3个，马上还要出台新的政策。就基本药物而言，起码在招标的时候，竞标企业是否达到新版的GMP标准，是一个很客观的参考内容。类似这样的竞标方式，我觉得是有利于企业发展的。药品的安全性、有效性、质量可控性是相互联系的，要想马上出台这样一个全面考核的标准是很难的。目前我们把药品安全作为最低的底线。

 

 

2009年1月～4月，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）委托安永咨询公司对制药企业质量体系做了系统调研，本次调研采用了国际通行的制药行业质量管理方法。

 

　　由于时间关系，我们主要采用的是访谈形式。在12周里，我们共做了98个访谈，涉及8家RDPAC成员单位、5家国内制药企业及7位业内资深人士，数据的采集也是依赖于企业提供的信息，没有进行实地核查。本次调研主要关注已过专利期的化学药物在其质量体系中的生产、临床验证、药物警戒、医学信息和医学事务五个环节，共分两个阶段。通过调查，研究小组发现，有9个关键要素共同构成了制药企业质量体系。

 

　　一是企业的生产设施和药品上市后监测部门完整留存与合规相关的文档，这些文档证明企业一贯遵循企业总部和分厂的规定。

 

　　二是企业有能力通过国内及国际药品监管机构的定期和突击检查。即在满足中国GMP规定的情况下，还能够积极地去满足海外监管机构（如美国、欧盟等）现场检查的要求。

 

　　三是企业要有愿望且有能力使产品的内控标准，特别是一些关键性的指标，例如含量、纯度、注射剂的热源等高于国家标准。

 

　　四是企业要有一些针对药品生产过程中的关键性活动：如开展定期的产品质量回顾、加强供应商管理、加强变更管理、加强偏差管理、加强验证工作等。

 

　　五是环保健康安全事宜。企业必须保证员工是健康的，还要保证我们整个的工作环境的洁净度。

 

　　六是建立药物警戒系统。通过对上市后的产品收集、监督、研究、评估评价进行药物上市后市场监控，尽早预防不良事件的发生。

 

　　七是通过提高医疗信息服务来指导和评估企业已上市药品的合理使用情况。如果企业有一个24小时热线，且随时能够告诉患者药品如何正确使用，可以帮助提高药品的有效性，同时也能预防因为用药错误所导致的不良反应事件的发生。

 

　　八是建立专职的医疗事务团队，为用药提供药学及科学方面的循证。

 

　　九是开展临床验证，对药品上市后的有效性和安全性进行观察。

 

　　根据调研，我们想对医药行业提出以下三点建议：首先，不断提高药品质量应成为医药行业所有利益相关者共同的战略导向，应采取适当的激励机制来鼓励制药企业对质量体系进行投资。

 

　　其次，逐步将现场检查机制与以上的质量评分机制相结合，以确保对企业质量体系的严格遵守。印度的兰伯西公司是个典型例子，其产品最终检验都是合格的，但FDA在进行现场检查的时候，发现了违规行为，从而认定其产品是不合格的。

 

　　第三，要促进和培养公众对药品质量重要性的认识，并鼓励对不合格药品生产企业实施社会监督。要让公众意识到，同样GMP认证合格的企业，可能会因为执行力度和执行水平的差异，导致所生产的药品质量存在差异；药品的质量关系重大，不容忽视。（本报记者胡芳整理）

 

医院应把住安全用药的最后关口

 

　　我国是仿制药大国。目前，仿制药质控中还存在一些问题，主要包括：缺乏对已上市产品的全面了解，质量控制研究比较盲目；未能针对产品自身的特点（处方工艺特点）进行系统的、全面的质量控制研究，而是按照可以获得的质量标准进行简单的方法验证和质量检验；质量对比研究工作不够深入，未能针对仿制品与上市品的质量差异进行深入的研究，对照产品的选择比较随意，某些对照产品其本身的安全性、有效性和质量可控性研究不充分，工艺放大研究不够深入，致使产品获准上市后还需补充申请完善有关处方和制备工艺的内容；质量标准的制订缺乏针对性（已有国家标准品种），或者质量标准中安全性检查项目限度的依据不足（仿制国外已上市的产品）等。

 

　　药品质量问题是一个社会问题。医院医生是药品质量的最后防线，也是药品流通的终端。药师的责任是关注并监测药品质量，合理选优。

 

　　从1996年开始，协和医院就开始进行这项工作。我们按照欧美通行药典上的一些要求进行筛选，发现不同企业之间的药品质量差异很大，我们所要做的就是从中选优。

 

　　我们曾经对从1997年～2002年之间口服β-内酰胺抗生素的每个大类都做了质量比较。从检测结果来看：国产品总体质量在提高，大企业分别占据不同品种的主要市场份额，部分国内企业的生产水平和国产品的质量已与国外水平接近，主要差距表现在生产过程的稳定性差，而且不同企业的生产工艺水平仍有一定差距。

 

　　我们也做过不同厂家产注射用头孢曲松钠浊度比较、西林瓶外壁残留粉剂比较、头孢噻肟粉针剂的不溶性微粒分布比较以及6种沙丁胺醇气雾剂的质量比较等，各个厂家的数据都不一样，这说明不同厂家之间的产品质量水平参差不齐。

 

　　我们医院曾经想购进一种注射剂，产品价格从4元～100多元不等。我们问最贵的那家企业质量总监，为什么价格差距会如此之大。该质量总监告诉我们，对我们来说，4元钱连产品的包材费用都不够。

 

　　不可能说所有的药品到了医院以后都去做检测，所以，对医院来讲也需要建立监管体系。这些年我们医院一直在推进病人安全目标，要求药房每年都要对外包装看起来相似、药品名读起来相似的药品进行排查，以防止出现用药意外。

 

　　总的来讲，质量优良的药品是生产出来的。从医院的角度来讲，无论是药师还是医生，应该关注到不同厂家生产的药品的差别，我们应该选择更加安全的药品。从临床药学的角度，我们希望药厂生产的产品一定遵照质量标准来生产，按照操作规程来进行生产，能够保证每一批产品的纯度和连续性是一致的，而且批次和批次之间的差异是小的。我们也希望从临床获取信息，使得临床用药更有效、更科学、更安全。（本报记者胡芳整理）