中药注射剂安全性再评价勇敢“拓荒”

　　3月9日，广州白云山明兴制药有限公司成为又一家敢于“吃螃蟹”的企业。他们提交的清开灵注射液安全性再评价与药物经济学研究方案报送中国中药协会，开始接受国内权威临床与基础研究专家、学者的质疑和检验。

　　中国中药协会会长、中药注射剂安全性再评价研究课题组组长房书亭表示，中药注射剂安全性再评价开展3年来收获颇丰。开展安全性再评价已成为有志企业的自觉行动，勇气可嘉。

　　多个品种“入围”

　　公开资料显示，2009年，国家药品监管部门启动全国性中药注射剂安全性再评价专项行动。3年来，全国已有742个批准文号停产，近百家企业退出该类产品市场;产量相对集中的大品种仅余16个。国家局共发布了13个新的中药注射剂标准……

　　明兴制药是继神威药业之后投身于清开灵注射液生产的第二家企业。去年5月，国家发布2011年药品不良反应监测年度报告中，清开灵注射液不良反应事件报告数量排名第一，这也引发了清开灵注射液是否应继续留在基本药物目录中的争议。

　　中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组(以下简称“中药协会课题组”)办公室主任李磊说，清开灵注射液组方较复杂，成分包含植物、动物、矿物，一直是安全性再评价中的难点品种。清开灵注射液安全性再评价启动后，前期调查摸底发现，全国8家生产企业质量标准、工艺技术、原料配伍用量均不相同。目前尚无有关该品种的全国性不良反应发生率、人群特征、影响因素等研究资料，医患人员缺乏安全用药依据。然而，清开灵注射液年销售额已超过20亿元人民币，在基层医疗机构大量使用，亟待进行安全性再评价。

　　明兴制药副总经理高建胜坦承，清开灵注射液是20世纪80年代研发出的品种。限于当时的研究能力，其产品安全性等特点并不完全清晰，对其不良反应发生因素，过敏源一直处于寻找、探索阶段。这次明兴制药下决心开展安全性再评价就是试图破解这些难点和疑虑，真正做到心中有数，对患者负责。

　　据了解，中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组根据国家局发布的7个中药注射液安全性再评价技术指导原则，在清开灵注射液品种上已进行了将近两年的基础研究。去年7月，经8家企业反复磋商，专家研究评估，终于达成清开灵注射液统一工艺技术质量标准，为该品种降低不良反应发生率、进入临床安全性再评价铺平了道路。

　　目前，除清开灵注射液以外，丹红注射液、喜炎平注射液、参附注射液、鱼腥草注射液等都先后完成药学和工艺标准研究，进入临床安全性再评价阶段。

　　相关研究有序开展

　　明兴制药提交的安全性再评价方案主要包括伦理审核及知情同意书的签订，监测人群与样本量，巢式病例对照研究中对照组的选择，各个级别参研医院的病例分配情况，医院观察者的设定及随访，不良反应及血样监测6个方面的操作要点。他们计划今年3月到12月间按照社区医院占60%~70%、二级医院及三级医院共同占30%~40%的比例选取5000个样本量进行监测，分步实施临床再评价。

　　临床安全性再评价由于没有成熟的模板和经验可循，因此在方案评估中，多个焦点问题的最后决议都带有“拓荒”的意味。焦点问题主要包括：在伦理审核及知情同意书的签订操作上，是否需要先告知患者，签订知情同意书后再进行监测;在临床不良反应监测中，谁是具体实施监测主体;不良反应发生后，血样采集样本如何快速监测;如何解决冷链运输问题;等等。

　　北京中医药大学东方医院副院长林谦认为，中药注射液的安全性再评价研究必须在医院伦理委员会审核通过后才可实施，因本次研究不是单纯的观察性研究，一旦发现不良反应病例，要抽血留样进行进一步研究,故知情同意书应该在每一个受试者入组时就签订。

　　而对于谁是实施监测的主体，中国中医科学院中医临床基础医学研究所副所长、中药协会课题组技术执行组长谢雁鸣表示，在国外，药品在医院进行安全性监测不动用医生，而是依靠药师来完成。但目前我国医院药师队伍配备不足，药师专业水平还达不到相关要求，尤其是基层医疗机构药师体系尚未建立，因此监测主体还是医生，但这势必会加重医生的负担。

　　李磊说，中药协会课题组初步考虑在一个监测区域，以一个三甲医院为研究组长，带动2～3家二甲医院，辐射两个社区医院，形成一个研究小组的方式进行监测。建立地区血样鉴定中心，统一进行血样鉴定研究。目前，中药协会课题组已与物流公司初步达成意向，送检一个血样的冷链运输费用约在1200元左右。

　　中药注射液应用主体在社区及以下医疗机构，在实施安全性再评价中，应注意提高医生的用药水平和患者对药物不良反应的认知。专家们一致认为，加强基层医生合理用药培训，发布中药注射液使用规范，避免出现不合理用药造成不良反应在中药注射剂安全性再评价工作中非常重要。

　　药物经济学研究交叉进行

　　我国相关“十二五”规划将药物经济学研究提到了重要议事日程。在明兴制药提交的安全性再评价方案中,也提出同步开展药物经济学研究。研究内容是通过对清开灵注射液和其他同类中药注射液进行成本-效果和成本-效用为主的药物经济学评价。数据信息包括，经济成本(直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本)，健康产出(效果指标、效用指标)等。

　　人力资源和社会保障部社会保障研究所董朝晖研究员表示，药物经济学研究首先要确立产品的市场定位，明确患者群体，治疗病症最好细化到菌种，只有这样评价才有意义。尤其在中药治疗靶向不清晰的情况下，只有明确疾病治疗定位，才能找准参照物，评价结果才对医生、患者和政策决策有意义。因此，药物经济学的基础是药学研究，在安全性再评价中引入药物经济学研究是有益的尝试。

　　北京中医药大学高学敏教授说，中药注射剂是中医学科技发展的成果，是急重症治疗不可或缺的产品，也是中医文化的组成部分。中药注射液有广泛的群众基础，疗效确切，因此在基层医疗市场很受欢迎，开展安全性再评价意义重大。过去，由于中药长期缺乏基础研究，被逐步淡化到辅助治疗领域。如果对中药不能用现代手段研究清楚，做不到合理用药、降低不良反应，那么中药未来存在退出临床的风险。

　　房书亭说，对企业来说，进行中药注射剂安全性再评价是一件需要勇气的事。只有企业对自己的产品有信心、有决心，才能拿出品种来接受专家的检验。安全性再评价和药物经济学研究都是新领域，因此，企业敢于做比什么都重要，即使失败了也是一种探索。希望更多的企业参与安全性再评价工作，让中医药事业发展壮大。