关于CDE《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写规范(征求意见稿)》的若干思考
基于经典名方的高品质中药制剂研发，是新时期中药产业高质量发展的重要举措。2021年3月，CDE多次就《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则》征求意见。
从2016年12月《中医药法》正式颁布，明确了经典名方中药复方制剂的法律地位，规定“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。”近年来，有关部门积极推进经典名方制剂简化注册工作。2018年4月国家中医药管理局发布《古代经典名方目录(第一批)》;2018年6月国家药品监督管理局发布《关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》(2018年第27号);2020年12月25日，国家药监局出台《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》(以下简称《意见》)进一步提出：“明确古代经典名方中药复方制剂研制有关技术要求，促进古代经典名方中药复方制剂研发，推进古代经典名方向新药转化”。
近年来，中医药创新乏力，中药新药研发陷入低谷，简化古代经典名方中药复方制剂注册审批成为业界的热切期盼。实际上，经典名方中药复方制剂只有以“精品传承经典”，才能实现靠“价值驱动市场”。所以面临一个现实问题就是，在降低了临床环节准入要求的情况下，如何在保证获批上市的经典名方制剂的确是中药精品?以高水平研发促成高质量发展或许是一条合理的策略。有关部门提出经典名方制剂的技术审评要求，有其现实的合理性。但这个边界在哪里?如何有利于经典名方制剂的市场竞争?如何有利于经典名方制剂上市后管理?依然值得业界斟酌考量。
(一)经典名方中药制剂仍是中成药，有特殊化的必要吗?
首先，古代经典名方中药复方制剂属于中成药范畴，对其管理，应遵守中成药的普遍规则，不宜过于特殊化。
虽然在上市前审评审批环节，经典名方制剂与现有一般中成药有所不同，适当减免其上市前临床环节技术要求，是基于其古代详实的人用经验，除此之外，经典名方制剂与其他中成药，并无本质区别。因而，在经典名方制剂上市后管理上，应基于行政成本最小化原则，将其应视为中成药，纳入现有药品管理体系。目前看来，这既是最简单的方式，也是最符合实际情况、最合情合理的方式。
如中成药可在上市后进行改良型创新，针对某适应症完成临床研究，进而获批增加该种适应症;而经典名方制剂上市后，即使补充有关研究资料，满足有关审评要求，是否可以补充有关临床适应症?如果获批，该如何管理?改变了其药品分类吗?如按照此文件要求，“本品仅作为处方药供中医临床使用”，则等于关上了经典名方改良型创新的大门，经典名方未来很难进步，难以用于满足未来新的临床需求。而这将使得经典名方陷入“刻舟求剑”式的困境，试图全面复制古人的方药来治疗今人的疾病。
这种将经典名方制剂过于特殊化的做法，将使未来经典名方制剂上市后管理中面临一系列的逻辑悖论，不仅极大的加大了管理成本，还增加临床机构、卫生管理、医保部门的管理压力，甚至也增加了医生、患者的认知负担，很可能使得经典名方制剂成为一个“四不像”，有违国家制订经典名方制剂有关政策的初衷。
(二)经典名方中药制剂说明书，需要特殊化的说明书吗?
药品说明书既是药品上市审评审批的重要环节，更是药品上市后应用的法律依据和技术文书，对于药品说明书的技术要求更应面向现实应用。
2006年国家药监局发布的《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》(国食药监注[2006]283号)，确立了中药说明书的一般要求，同样应是古代经典名方中药复方制剂的基本遵循。因此，如果超出中药说明书一般性要求范畴的内容，应界定是属于经典名方带来的特殊问题，还是中成药说明书要求的一般性问题。根据目前的《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写规范(初稿)》看来，经典名方制剂说明书虽有一定特殊性，但总体仍以符合中药说明书一般要求为主，并不足以单独制定说明书规范要求予以额外要求。
具体逐条说明如下：
根据古代经典名方中药复方制剂的特点，将经典名方说明书中【成份】修订为【处方组成】;增加【处方来源】、【功能主治的理论依据】和【中医临床实践】项。
注：方框内文字为(初稿)及起草说明原文。
1.警示语
【警示语】
除《中药、天然药物药品说明书撰写原则》规定的警示语内容外，还应认真核对处方中是否含有国家规定的兴奋剂相关物质，如含有，在警示语中注明“运动员慎用”。
此问题是中成药说明书存在的共性问题，现有已上市中成药说明书同样应予以修订，不仅是经典名方制剂。如所有含有麻黄等兴奋剂相关物质的已上市中成药应注明“运动员慎用”。2008年国家药监局发布的《关于公布含有兴奋剂目录所列物质药品名单的通知》(国食药监办[2008]85号)对此提出了专门要求，应该在修订中成药说明书规范性文件予以考虑。
2.【处方组成】
原中药说明书的【成分】项，并不足以界定中药组成的特点，经典名方说明书中【成份】修订为【处方组成】。但实际上，不仅经典名方制剂，中药说明书该项要求应考虑修订为【成分】/【处方组成】。即天然药物类标注为【成分】,源自中药配伍组方的中成药标识为【处方组成】更合理。因此，说明书标注【处方组成】，实际上是中成药的一般性要求，并不是经典名方制剂的特殊性要求。因此，修改中成药说明书规范性技术要求，显然是更合理的选择。
3.【处方来源】
【处方来源】项，同样不仅是古代经典名方制剂的特殊需求，目前已经上市的中成药，有大量的产品应在说明书中标注此项内容。如藿香正气水、安宫牛黄丸、玉屏风散等产品。因此，建议修改中成药说明书规范性技术要求文件，增加【处方来源】为可选项。
4.【功能主治】【用法用量】
同理，这些特殊要求，同样应服从中成药说明书管理的一般规定，即意义不明确，又必要性不足。
5.【功能主治的理论依据】和【中医临床实践】项
这两项内容是经典名方类制剂经审评获批上市的关键证据，所以应是审评环节所需的关键资料，但并不是上市后说明书中应予以体现的内容。在说明书上增加此类信息的标注，并无明显实质提升临床合理用药，反而有可能增加医生、患者阅读说明书负担，现实意义有限。建议此二项可作为中药说明书的通用可选项，而非经典名方类制剂的特殊要求。
(三)经典名方中药制剂，需要什么样的说明书？
6.【说明书的格式】
应在说明书标题下方注明“本品仅作为处方药供中医临床使用”。
这是唯一一条文件中似乎足够的体现了经典名方制剂特殊性的内容，但如此“郑重其事”标注这句话的必要性，非常值得商榷。
由于有长期且公认的人用历史，经典名方制剂上市后，理应纳入现有中成药统一管理，这样可以降低监管成本，减轻社会压力。目前已上市的各类药物，经过一定时间的临床应用，根据《处方药与非处方药分类管理办法(试行)》(国家药品监督管理局令第10号)的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，确认安全性较高，适合患者自我药疗，可以转化为OTC。为何经典名方类制剂就只能永远是处方药?这明显不符合药品管理一般性原则。而且目前从已上市经典名方类产品看来，经典名方恰恰最合适做成OTC，如六味地黄丸、定坤丹等。暂且不论未来该药品是否存在这种转化为OTC的可能性，但在说明书上标注这一条说明，显得非常突兀，没有实质上的必要。
此外，经典名方制剂上市后仅能用于中医临床一事，同样争议很大，在争议尚未形成业界共识的前提下，建议积极研讨，凝聚共识，并留出余地，便于在监管政策实际执行中予以调整。如此郑重其事的标注出来，则使得未来有关政策的调整优化完全丧失了弹性空间。说明书上标注该项内容，不仅无益于有效监管，一旦上市后引起争议，很可能把药监部门置于非常被动的境地。
综上，说明书既是药品审评上市的重要技术文件，更是药品上市后面向公众法律文书。药品说明书的技术要求，不仅着眼于审评需求，更应着眼于药品上市后的日常应用、监管的现实需求，立足现有药品法规体系框架，尊重临床用药习惯，顺势而为。
(四)修订中成药说明书的技术要求，更加迫在眉睫
可以看出，目前列出经典名方制剂说明书相关技术规范，针对经典名方的实质性特殊内容并不多，而大多都是当前中药说明书存在的共性问题。反映出随着近年来对于中成药管理水平、认知水平的提升，临床合理用药的现实需求下，对于中药说明书规范性、合理性、科学性要求逐步提升，目前中药说明书管理的一般性规范技术要求亟待修订。
当前，简化古代经典名方中药复方制剂注册审批成为业界的热切期盼;为了经典名方制剂上市后有效监管，良性竞争，适当提高技术门槛无可厚非，但有关技术要求，应注重合理性、共识度、现实性、可行性。经典名方制剂的说明书管理，应参照现有中成药说明书一般规则为主，个别独特之处适当补充说明即可，不宜将其过于特殊化，避免将其独立于现有药品体系之外的一类特殊药物。因此，单独制订的经典名方制剂说明书没有必要，而应尽快启动中成药说明书技术要求文件修订工作。
建议：
1、调整经典名方制剂管理工作理念与策略。降低经典名方制剂注册、监管工作的特殊性。经典名方中药制剂参照现有中成药说明书管理规范进行注册、管理，上市后纳入中成药监管范畴。
2、暂停制订单独的经典名方制剂说明书指导原则(如个别问题的确需要，可以出台暂行规定即可)，尽量避免出台此类对经典名方中药制剂特殊化管理的文件。
3、尽快启动修订中成药说明书的技术要求文件。随着近年来我国医保、基药、DURGS、重点监控合理用药等系列医药政策出台，随着药品全生命周期管理的现实需求，对于中药合理用药和说明书都提出了新的要求。中成药说明书作为合理用药的关键文书，已经成为医药、医疗、医保各项工作推进的关键节点。修订中成药说明书技术要求已成当务之急，重要性极高，紧迫性极强，建议监管部门尽快考虑修订中成药说明书管理、撰写、修订的系列文件。
PS:
2006年国家药监局发布的《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》要求，中成药说明书应包括下列项目：核准日期和修改日期、特殊药品/外用药品标识、说明书标题、警示语、【药品名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】/【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【生产企业】。
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