为中药注射剂安全求解

　　近日，国家食品药品监督管理总局公布2013年药品不良反应监测报告，中药注射剂以12.1万报告例次、同比增长17%的数据再次加深了人们对其安全性的担忧。中药注射剂的安全性可以通过什么方法来得到保障？获得2013年国家科学技术进步奖二等奖、由成都中医药大学等单位共同完成的参附注射液品质控制与产业化关键技术应用项目研究，或可提供一些借鉴。

　　“危险”标签让人生疑

　　初夏的成都温暖潮湿，成都中医药大学温江校区的药用植物园内已是花繁叶茂。该校副校长、著名中药毒理学专家彭成告诉记者，再过一个月，园内一种叫做乌头的毛茛科植物会开出绚烂的紫色花朵。而在花落后的仲夏，药农会采收其根，取侧根（子根）入药，制成人们熟知的中药附子。这就是他领衔的团队此次获奖项目研究的主要对象。

　　彭成介绍，参附注射液来自古方参附汤。参附汤是宋代名医严用和在医圣张仲景四逆汤治疗四肢逆冷的基础上，用人参、附子配伍而成，主治阳气暴脱的“厥脱证”，即西医所称的心源性休克、心衰等。参附汤的传统剂型是汤剂，急救时需急煎频服。

　　“这显然不能满足现代急诊、急救的需要，必须进行剂型改革，制成中药注射剂。”彭成说，中药注射剂可使药物直接进入人体组织、血液或器官内，吸收快，作用迅速，对急重症患者及不宜口服给药患者的治疗极为有利。统计显示，参附注射液每年在全国2500多家医院应用，救治的患者达200万人次。

　　然而，参附注射液是由人参、附子配伍组成的复方中药，其中的附子虽有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪的作用，但却是有毒中药，而且毒性很大。中药理论中虽不乏“大毒治大病，组方配伍可减毒增效”之说，但仅凭理论难以解除公众疑虑。建立毒性中药的安全性评价模式成为当务之急。

　　“五步走”建起质控体系

　　彭成认为，要建立毒性中药的安全性评价模式，就要搞清造成毒性的物质基础和作用机制，然后才能想办法构建控毒方法体系，进行全程品质控制。为此，彭成首创了“品质制性用”五步走的研究模式。

　　项目组首先着眼“品”，即品种研究。研究人员对川、陕、渝、滇、黔等6省（市）33个产地的附子进行研究，结果发现，道地产地四川江油的附子活性强，有效成分高且毒性低，而非道地产地的附子，毒性物质含量最高的可达江油附子的18倍。而对多地的人参比较研究发现，道地产区吉林靖宇的人参，其皂苷的含量高，且5年后皂苷含量就已稳定，不再显著增高。项目组确定将江油GAP基地附子和吉林靖宇栽种5年以上GAP基地人参作为参附注射液的原料入药，从源头上保证参附注射液的质量。
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　　“质”指的是质量，“性”指的是有效性、安全性。项目组认为，近年来中药注射剂安全问题频发的一个主要原因，是有害物质控制的基础研究薄弱，注射剂均一性、稳定度不高。

　　中药理论常讲，炮制可以减毒增效。研究人员发现，经过炮制后，附子的毒性明显降低。而人参炮制后，原来的溶血性作用也明显改善。

　　炮制后是煎煮。对于附子，传统中药理论要求“久煎去麻味”。研究人员将生附子煎煮时间分别设置为15分钟、半小时、1个小时……一直到8个小时，煎后逐个尝试，发现当煎煮6个小时后，药汤麻味消失。而此时，附子的毒性也随之消失。

　　下一步是配伍。“我们按照毒理学的要求、国际通行标准严格来做，不但进行了单味附子的急性毒性、长期毒性、安全药理、遗传毒性、生殖毒性试验，毒作用机制和毒代动力学研究，还对参附注射液进行了系统毒理学评价。”说到这里，彭成兴奋起来，“中药真是太奇妙了，不仅能通过配伍增强疗效、控制毒性，而且药材中也存在相反相成、相辅相成的不同作用物质种类。人参皂苷有一定的溶血性，静脉注射用于心脑血管病急救有风险，但人参皂苷部位中也存在抗溶血作用的单体皂苷成分。附子也一样，附子酯性生物碱是其毒性物质基础，具有明显的心脏毒性，会造成心律失常，但是其水溶性生物碱则能抗心律失常。我们研究的目的，就是发现药效物质，揭示其治疗原理；发现毒性物质，研究其毒作用机制，最大限度地剔除、减少、控制毒性物质，使药物向治疗病证的方向发挥作用。”

　　有了上述研究作支撑，接下来就是“制”（即工艺改进、流程控制）。研究人员首次采用指纹图谱全成分分析、主要有效成分与有毒成分含量测定和有害物质限量检查四结合的方法，制定了参附注射液药材、饮片、中间体和成品的质量标准体系，打造出比目前通行质控方法、质控参数更为全面的安全生产线。

　　最终的结果还是要看“用”的效果。按照循证医学的原则，研究人员围绕参附注射液的主治病证——厥脱证，采用多中心、大样品、随机、平行对照，对临床35420名患者进行了疗效、量效、时效、证效关系研究，验证了参附注射液的安全性、有效性。

　　这五步走完，令项目组反复回味的却是另一番感悟。彭成说，中医药的科学性，不是不能与时俱进，只要从基础做起，运用现代化科技手段，通过大量细致的工作，完全有能力证实历代医药专家的超凡智慧。“参附注射液研究走出的只是一小步，更多的中药基础科研、制药工艺升级还有待不懈努力，这也是中药现代化的必经之路。”