药材“断粮”背后 解码中药基因“黑箱”

    对很多人来说，沿用了数千年的中药，一直很神秘———药吃下去了，病好了。但为什么好，什么东西起作用？不知道。专业人士将这个过程称为“黑箱”。而为了打开它，几十年来人们尝试了各种办法：引入化学分析、推动“指纹图谱”……但大多成效不显著。

　　现在，被认为是转折性的“基因”来了。

　　两个多月前，广药集团和中国医学科学院在北京钓鱼台国宾馆联合宣布，“丹参基因组框架图”成功绘制完成。这是全球发布的首个药用植物基因组框架图，意味着广药集团在全球率先进入中药基因时代。

　　一个叫做“中药基因”的名词首次进入人们的视线。随后，“中药基因”也成为各大报章及网络不断出现的高频词。不过，在这些喧嚣和热闹背后，研究者仍保持着一贯的冷静：这是为实现一个千百年的中药梦想，而跨出的第一步。他们希望通过建立中药基因库，从不同以往研究的任何角度，解读中药遗传信息的“无字天书”，破解中药地道药材以及中医药作用机理的神秘面纱。

　　中药基因：

　　像解码人类基因一样前进

　　白云山丹参基因组的项目从5年前就已开始启动，由广药集团旗下广州白云山和记黄埔中药有限公司与中国医学科学院药用植物研究所合作进行。项目利用第二代高通量测序技术对丹参全基因组进行测序，并完成丹参基因组框架图的组装。目前测序深度已达丹参基因组大小的20倍，测序结果已覆盖92%的丹参全基因组和96%的基因编码区。

　　提及基因，很容易想起人类本身。不仅仅是人类，每种生物都含有各自的基因，而丹参作为其中一种生物，当然也有它自己的基因。丹参基因组框架图的绘制，就相当于当年的人类基因组计划，只是此前针对的是人类，而这次测序的目标是中国传统的药用植物———中药。此前，国际上已经完成了拟南芥、大豆、水稻、玉米、黄瓜等多种经济作物的全基因组测序。
 
    人类基因组框架图的完成，标志着人类从此进入了后基因时代。如今，中药也进入后基因时代。只是，和前基因时代相比，这个后基因时代能带来怎样的变革？
　　要解释这个问题，又不得不回到人类基因。

　　打开“黑箱”：

　　中药作用机理有望解码

　　“人体中有几千种酶，对人体摄入的东西进行调控。”广州中医药大学药理学研究员、中药学科硕士生导师奇锦峰一直专注于药物代谢动力学研究。他说，其中有一种代号为CYP3A4的药物代谢酶，参与了大约50%的临床药物代谢。它很容易被很多物质抑制，被少部分物质诱导。因此，美国FDA规定，每一种新药的开发过程，都要以这种酶作窗口，来研究药物代谢及药物相互作用。

　　奇锦峰曾做过这样一个实验。给老鼠服下他汀类降压药，服完药物后再马上喝下大剂量的西柚汁，结果显示，喝了西柚汁后，CYP3A4酶的活性被抑制。由于酶代谢的速度慢了，药物的浓度会升高，药效会更强。但对于高血压患者来说，药效强并不是一件好事，因为药效过强会导致血压被压得很低，造成血压极不稳定。

　　然而，这只是生物化学水平上的研究，如何确定这个结论的正确性呢？

　　“这就需要进一步完成基因水平的研究，也就是在基因的表层面上进行实验，来进一步印证。”奇锦峰说，“如果被抑制的话，动物中提取的RNA就上升得慢，被诱导的话，就上升得快，差别就出来了。”

　　“21世纪的今天，所有人类疾病关联的研究，最终让人信服的，都要做到基因水平。不做到这一层面，没有说服力。这也就是后基因时代与前基因时代的不同和进步之处。”奇锦峰表示，从生命科学讲，人类基因组研究的目的，就是要读懂每个基因与某种疾病的种种关系，从而开发出能“修复”变异基因的新药。“当然，要实现这个还需要很长的时间。”

　　同样的道理，现代科学包括西方医学，对中药的质疑就是，中药是多成分的混合物，这一多种作用成分治疗疾病的作用机理并不清楚。因此，除了临床统计数据外，基本没有办法确定是哪一味中药在起作用。也就是常说的，中药的作用机理不明确。这就更需要从基因水平进行印证，如一种中药的基因与某种疾病到底有何关系，中药的基因如何“修复”病变的基因等等。当然，要做到这点需要的时间更长。

    迫在眉睫：

　　用基因解决药材“断粮”

　　首个药用植物基因组框架图一经公布后，便引来一些猜疑：中药的作用机理尚未研究清楚，就一味追求在分子生物学的层次研究基因，是不是太早？甚至有人说，中药基因更像是一场商业炒作。

　　到底有没有意义？确实，要弄懂中药基因如何“修复”人类病变的基因，那是需要花几十年甚至是几百年才有可能做到的事。但对药商来说，通过中药基因来解决中药材“断粮”的问题，却是迫在眉睫的事。

　　“在我们看来，研究中药基因是中成药产业做强做大的需要。”王德勤，广州白云山和记黄埔中药有限公司研发总监，白云山丹参基因组框架图的绘制工作她几乎全程跟踪。“由于我国中药资源十分丰富，各地用药品种和习惯不尽相同，因而对各种中药资源进行品种基因图谱的测定，建立统一的中药材品种基因组图库，是一项十分重要且必要的工作。”

　　1997年开始，国务院18个部委联合编制了《中药现代化科技产业行动计划》（纲要），令我国中药产业得到极大的提高。再加上2003年非典以来，人们对于中药的信赖，中药材的消费量也大幅上涨。以板蓝根为例，板蓝根是一种用量极大且销量一直在飞速增长的药材。20世纪70年代板蓝根许多疗效已经确定，年销售量突破3000吨；据不完全统计，2006-2008年，全国板蓝根累计销量已经达到60000吨左右。

　　一个中成药品种从小做大，由弱及强，当进一步做强做大时难免会遇到原材料制约的问题。这些问题可以是数量上的，而更多的还是质量上。
 
　　“中药材资源稀缺就已经成为中医药发展一大制约因素，以后随时可能面临‘断粮’问题。”王德勤说，目前中药材中黄芪、甘草、三七等就面临着严重供应不足。如黄芪主要产地是在内蒙古，由于先前过量采摘，再种植速度慢而引起供应不足。

　　另一大问题，就是中药材的质量。王德勤表示，由于土地、水资源污染严重，如今许多优质中药正濒临灭绝。也就是说，现在的草药和五千年前“神农尝百草”所尝的草药已经有很大差别。再加上中药讲究地道性，不同产地所生产出的质量差别大。这些都制约中成药产业的发展。

　　王德勤认为，只有解决了约束才能够提高产量，确保质量。中药基因研究就是试图通过信息解码，掌握药用植物的“基因密码”，找出中药里控制有效成分的功能性基因，从而培育新品种，大幅提高中药材产量和质量。

　　然而，不管是希望通过基因研究来读懂中药的作用机理，还是通过基因来解决中药种植瓶颈，这都需要相当长的时间，但可以说，丹参基因组框架图的绘制也许就是为以上美好愿望所跨出的第一步。

　　“基因图谱之父”

　　英国诺贝尔生理学及医学奖获得者约翰萨尔斯顿爵士，被称为“基因图谱之父”。他是2002年诺贝尔生理学及医学奖获得者，英国顶尖科学家之一。他与华盛顿大学的沃特斯顿共同确定了世界上最早的基因图谱。1990年开始基因排列，1998年完成了世界上首份动物基因图谱。与此同时，1992年至2000年，作为剑桥大学桑格中心主任参与了人类基因图谱计划。2002年，与乔琪娜费莉合著《生命的线索：科学、政治、伦理和人类基因组的故事》一书，并于当年获得诺贝尔生理学及医学奖。