中药注射剂的艰难时光

【天地网讯】    鱼腥草、刺五加，一个个对公众本来很陌生的名字因不良反应而一下子变得为外界所熟知。而在这一系列事件背后，正牵动着一个产业的心——中药注射剂行业被整体推向药品安全的风口浪尖。质疑声不断，市场也同时受到重创。代表中药现代化发展方向之一的中药注射剂目前所面临的危机，“刺五加事件”较之两年前同样是闹得沸沸扬扬的鱼腥草事件，是有过之而无不及。
　　何去何从？如何正确看待中药注射剂的生存与发展，如何客观评价中药注射剂的不足尤其是不良反应问题，如何解决中药注射剂目前普遍存在的问题，如何寻找中药注射剂下一步的发展方向，这应该是对整个行业的拷问。

　　昨天——飞跃发展
　　尽管1941年柴胡注射液的创制成功就标志着中药注射液的诞生，发展至今已有60多年的历程，但中药注射剂真正得到迅猛发展就是在这近十年间。
　　作为我国独有的创新剂型，中药注射剂优点十分明显。它突破了中药传统的给药方式，使传统中医药在危急重症领域中发挥出积极的作用，极大地推动了中医药事业的发展，是中药现代化的“急先锋”。同时，它存在着起效快、作用强、危害程度小、作用靶点多、疗效确切等特点, 在危重疾病急救及感染性疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤等疾病的治疗上优势显著。与其他中药制剂相比，不存在肝肠循环吸收的缺陷，特别适用于口服生物利用度不高的药物和不能接受口服给药的病人。
　　中药注射剂在一些疾病治疗中发挥了较好的作用，如丹参、生脉、参脉注射液是治疗心脑血管疾病常用的药物；康莱特注射液、艾迪注射液在治疗肿瘤方面发挥了良好的作用；鱼腥草注射液是医院临床常用的抗病毒药品等；清开灵注射液等被列入全国中医医院急诊必要中成药目录。参脉、醒脑静、清开灵注射液在抗击非典中成为热宠。
　　除了满足临床需要，作为中药产业发展和中药现代化的方向之一，开发中药注射剂逐渐成为一股热潮，各种产品项目在各地纷纷上马。据统计，1999～2006年，全国中药注射剂市场的平均增长率超过30%。而临床的火热更加剧了这股热浪：相关临床资料显示，近年来，我国每年使用中药注射剂的患者达近3亿人次；中药注射剂产品已经覆盖了全国21个省市的1400多家医院，使用普及率较高，主要应用在心脑血管疾病治疗、抗肿瘤、呼吸系统疾病治疗等领域。目前，我国中药注射剂年销售额约为170亿元人民币。
　　而在资本市场上，拥有中药注射剂品种的中药上市企业一向被看好。有证券分析人士认为：“疾病谱的改变，老年化和医改的推进，将显著增加中药注射剂的需求，心脑血管和抗肿瘤领域有望出现销售超10亿元的大品种和大企业。中药粉针在质量、安全、稳定等方面的优势以及双黄连、血栓通、川芎嗪、清开灵等粉针的研制成功使中药粉针替代水针成为必然。”
　　有数据显示，注射剂是目前医院临床用中药的主导剂型，医院中药用药品种的前20位中，有15种为注射剂。临床主要用于心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染等中医较西医优势的领域。
　　中药注射剂曾是市场竞争最激烈的领域，也是制药企业研究开发的热点方向之一。除了国内企业的鏖战，欧美企业及研究机构也曾一度纷纷研究中药注射剂。
　　但事实上，在中药注射剂行业飞速发展的同时，也埋下了隐患。

　　今天——遭遇争议
　　中药注射剂最鼎盛的黄金时代止于两年前的“鱼腥草事件”，这被业内人士称作是具有标志性的转折事件。从那以后，中药注射剂的安全性问题屡被关注，其市场也受到了不小的冲击。
　　2006年6月，鱼腥草注射剂、复方蒲公英注射剂等7类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂，因为在临床应用中出现严重不良反应，被暂停使用和审批。此后，虽有部分肌肉注射的品种被恢复使用，但静脉注射的品种却一直“搁浅”。
　　“化学成分复杂、制药工艺落后、质量标准欠缺、原料质量的均一性得不到有效控制等，确实都是包括鱼腥草注射液在内的中药注射剂存在的固有问题。而个别企业的质量问题也影响了整个产业的健康发展。”某鱼腥草注射液生产企业代表表示。
　　事实上，市场的火爆并不能掩盖中药注射剂本身存在的问题，参差不齐的产品质量为不良反应的发生推波助澜。就鱼腥草注射剂而言，据了解，其生产厂家全国达195家，大量厂家生产同一个品种，生产质控标准又不统一，不同厂家之间缺乏质量的比较，也缺乏同类品种的有效性和长期疗效的比较。
　　而这种情况不仅仅发生在鱼腥草注射剂。据统计，目前国内共有303个企业具有134个中药注射剂品种1365个不同剂型规格的生产批文。从中药注射剂品种的批文数量来看，中药注射剂中批文数量在6个以上的占所有品种的1/4以上，产品竞争无序，质量参差不齐。超过57%的企业的生产品种只有一个或者两个。
　　“中药注射剂目前存在3个不平衡的问题：新老注射剂不平衡；原研厂和仿制厂的产品不平衡；主流企业和小企业产品质量不平衡。”丽珠集团副总裁陶德胜表示。种种的不平衡加上中药注射剂本身所存在的一些问题，如临床使用不当等，使得其安全性问题变得越来越突出。
　　文献统计显示，从1993年至2005年，共有80种中药注射剂发生5550起严重不良反应，其中排名前10位的有清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。
　　当频发的不良反应数据碰上“中药无毒副作用”的大众惯性思维，中药注射剂的安全性问题有了被无限扩大的可能，甚至引发是否要取消中药注射剂的争论。
　　中药注射剂因疗效和质量不够稳定，尤其是有效成分不清楚而为外界所诟病，对中药注射剂安全性的质疑主要集中在：原材料质量不稳定；组方复杂、药味众多；注射剂质量标准不完善；制作工艺落后；致敏原不明确等。
　　中药注射剂在一片质疑声中究竟该何去何从？

　　明天——奋力前行
　　对于目前针对中药注射剂的争议，中国中医科学院周超凡教授表示：“任何新药品的上市，不管事前做得多么完善，总会有潜在的不良反应风险存在，中药注射剂也不例外，不能由此就完全否定它的价值和地位。中药的疗效毋庸置疑，几千年的医疗实践是最好的证明；中药口服改注射剂，其疗效有所提升也是事实。中药注射剂从上世纪40年代的柴胡注射液等数种发展到现在的百余种，也证明了它的生命力。青蒿素的发明曾引起世界关注，正如有学者指出，迄今为止，我国发明的真正有世界影响力的药品只有两种，其中之一就是青蒿素。它原本是中药，但它的使用也是注射剂。何况中药汤剂应用了几千年，也应该有所改变。所以，注射剂是中药现代化不能舍弃的方法之一。”
　　事实上，为了确保中药注射剂的安全性和有效性，建立有效的质量控制方法，国家加强了中药注射剂标准化工作，2000年启动了“已批准生产的中药注射剂质量标准的提高完善及指纹图谱工作”，发布了《中药注射剂指纹图谱研究技术要求》。目前，国家正在全面提高123种已上市中药注射剂的安全性与质量控制方法和指标，督促中药注射剂生产必须固定药材产地，严格控制原料药材、中间体和成品质量，实现对生产加工的全程质量控制。而2007年12月发布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，不但从安全性、有效性、必要性3个方面提高了研发中药注射剂的门槛，也为中药注射剂再评价提供了重要依据。
　　“目前谁能挽救中药注射剂？靠两个方面，一个是医生，另一个是企业自己，把自己的事做好了，这是最重要的。”一位专家指出，在他看来，现在中药注射剂面临新挑战，也是面临新机遇，中药注射剂是对传统中药的创新，也是中国对世界医药发展史的贡献。但中药注射剂毕竟问世的时间很短，还有很多问题需要解决，作为企业必须提升和完善自己。
　　而在企业层面，建立合理的再评价方案，并提升产业门槛成为企业最大的期待。“必须通过重新洗牌提高行业竞争力。通过提高门槛提高行业集中度，让优秀的企业做得更好。”有企业人士表示。

　　媒体声音
　　中药注射剂的安全性问题，引发了不少主流媒体的关注。正如中医药界人士的看法，媒体对中药注射剂同样持有两种观点：小部分主张禁用所有中药注射剂，以彻底解决问题；而大部分则认为应加强研究，提高中药注射剂的安全性、有效性及质量标准。
　　目前，研发新药既是世界性的热点问题，也是世界性的难点所在。植物药也成为药企寻找新药的目标之一。在这种情况下，更应当加倍珍惜我国亿万人民千百年来创建的伟大中医药宝库和当代创用中药注射剂60多年的宝贵经验，推进中药注射剂走上健康、快速发展的轨道。

　　三联生活周刊：《刺五加事件》
　　“中药注射剂的发明是我国中药产业的一次跨越式发展。”张能荣告诉三联生活周刊记者，日本是全球中药出口最多的国家，日本对于中药的药理研究在一定程度上已经超越了我国。《日本津村顺天堂》的药方中，对每味药的有效成分、化学结构以及药理作用都有详细记载。“我国在药理分析和研究上落后于日本，但他们在中药注射剂上也始终没有突破。”
　　实现种植、生产和市场的规范化之后，中药注射剂需要实现对所有成分的科学控制，可控成分从25%上升到80%正体现了这一趋势。“中药就像矿石，要把其中的有效成分提取出来，在化学结构、性质明确的基础上制造注射剂，才能控制其药效和不良反应。”目前川芎嗪注射液已经被提纯为单体，“不良反应可以减少70%到80%”。提纯为单体的注射液已经改作西药注册管理，医学界也有观点认为，完全提纯成单体制造注射剂的方法违背了中医药物相互作用的原则。“但解决中药注射剂不良反应问题的关键，仍然是实现对其中化学有效成分的测量和控制，才能建立中药注射剂的科学标准。

　　财经：《中药注射剂的尴尬》
　　倘若生产工艺有缺陷，但在药物的质量标准上加强要求，严格测定药物中各种组分的含量，也是保证民众用药健康的途径之一。但是，正由于中药基础研究的落后，质量标准一直是中药产业化的难题之一，中药注射剂更是难点中的难点。
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　　在临床使用环节，中药注射剂也同样问题多多。原本中药注射剂应该按照中医传统的“八纲”辨证使用，才称得上是真正的“中药”；但在当前的很多临床一线，“发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针”的西医式口诀却甚为流行，这无疑增加了不合理用药的风险。
　　此外，中药注射剂本身成分就极为复杂，如果再与其他药物联合使用，就更增加了出现不良反应的风险。而这些注射剂与其他抗菌药物、输液合用，在临床上却十分普遍。药物用量过大、静注速度过快也是引发不良反应事件的因素。
　　临床医生也同样对中药注射剂的使用存在疑惑。很多中药注射剂的说明书上都写着“对本品过敏者禁止使用”，但无论是国家标准、还是药厂，都没有向医生提供如青霉素皮试那样的中药注射剂过敏检测方法，以致有些医生在使用中药注射剂时格外小心翼翼。
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　　此外，在中药注射剂上市之后，一定要加强再评价，即采取企业自行再评价和国家依法再评价相结合的办法，并针对问题作出相应的处理，如修订说明书、限定用量用法，甚至召回或吊销文号等等。其中，尤其是对于《药物不良反应信息通报》中通报的品种、质量标准欠完善的品种、组成药味较多的品种等，进行重点评价。

　　科技日报：《中药注射试剂从质量管理入手 在探索中前行》
　　上海中医药大学浦东人民医院药剂科主任邓筱华就部分人士的“中药注射剂危险性大，应该取消”言论进行了分析。他表示，在中药不良反应事件中，注射剂占了很高的比例，但“应当取消”显然是一种认识误区，中药注射剂的地位和作用是难以抹杀的。邓筱华分析，包括中药品种基原、名称混淆、产地和采摘时间、加工炮制、成分复杂、中西药联用、配伍禁忌等都是目前对中药注射剂不良反应监测副作用问题难点所在。
　　在中药注射剂副作用问题上，邓筱华认为应当提高防范意识，应做到稀释液要合理、配伍要合理，详细追询既往用药史、药物过敏史和家庭史，加强护理工作。在出现了不良反应之后，应立即停药，去除病因；加强排泄，延缓吸收。不能简单否定发展未来。
　　与会专家一致认为，应科学严谨地对待，中药注射试剂帮助其健康发展；对其出现的问题，应理智、客观地作全面分析，实事求是地研究原因，并采取有针对性的措施加以解决。在研发生产和使用上，严把研发关，掌握患者情况并进行皮试；严把质量关，辨证论治，科学给药，合理配伍，建立健全不良反应监测机制，加强上市后的监测和再评价，以减少不良反应事件的发生。（医药经济报　康义瑶）