激荡中药创新源头活水！对中药注册审评证据体系“三结合”中人用经验的认识与思考

       2019年10月，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布，首次提出要“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。2020年12月25日发布的《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》中再次强调，“按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系”。中医药理论、人用经验和临床试验相结合（以下简称“三结合”）的中药审评证据体系一经提出即获得学界、业界的广泛认可，认为其符合中医药临床实践特点及中药新药的产生规律。其中，人用经验在“三结合”证据体系中的地位和作用尤为引人关注。

中医药临床实践特点与人用经验

传承与创新发展是中医药学始终不变的主题。薪火相传、守正创新，是中医药学发展的不竭动力。中医药的传承，包括医理的传承和医术的传承。医理的传承主要体现在对人体生理、病因病机、药物药性的认知以及各家学说等方面的传承；医术的传承则主要体现在对诊疗经验（诊疗策略、治则治法、处方用药思路）以及单方验方等的传承。在中医临床实践过程中，医者遇到新的情况和问题时，会在既有的理论和实践的基础上进行创新，以解决临床问题，在这个过程中逐渐形成了新的理论、学术思想以及诊疗方法。这是中医药传承发展的主要过程。中医的临床实践以中医药理论为指导，而中医临床实践又进一步推动中医药理论的进步、发展。从实践的观点看中医药理论，它绝不是玄学，而是可重复的临床实践经验，也就是宝贵的人用经验。学习各中医流派、国医大师、名医大家，学习的就是这些宝贵的、可重复的人用经验。

在现代，中医专业的学生需要熟读中医经典著作，从中学习、体悟中医思维模式，逐步提高自身的中医思维能力。保持中医思维是“守正”的重要体现。不同于数理化的逻辑思维模式，中医的思维模式有其独有的特点，其中“象”思维是中医最基本的思维模式，也是中医学的主要思维方法。无论是对中药性能的把握，还是对脏腑之象、经络之象、舌象、脉象、证象、病象乃至于“医者意也”意象的观察揣摩，都以象思维贯穿其中而发挥主要作用。通过取类比象、司外揣内、天人合一等，象思维具有天才般的想象，多为在发散性思维基础上形成的规律性的总结，具有朴素的辩证法色彩。中医思维借助象思维对中医临床实践经验进行提炼和升华，并通过临床实践去伪存真，从而使提炼、升华得到的经验在临床实践中能被医者重复使用。用中医药术语记载保留下来的这些可重复的经验就是宝贵的人用经验以及蕴含着人用经验的中医药理论。

“三结合”中的人用经验

广义的人用经验包括中医药理论所蕴含的实践经验以及古代医案所记载的临床经验，而“三结合”下的人用经验则为狭义的人用经验，是基于固定处方的对当代临床实践的高质量总结。显然，以药物研发为目的总结的人用经验与以形成临床诊疗方案为目的总结的人用经验不同，后者不需要完全固定处方，通常会围绕基础方进行随证加减。

之所以强调当代临床实践，是为了强调“三结合”中的人用经验至今仍能验之于临床。这一点与《中华人民共和国中医药法》（以下简称《中医药法》）对古代经典名方的定义是完全一致的。在《中医药法》中，古代经典名方，是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂，明确强调古代经典名方应在当代仍然行之有效。

人用经验的形成过程

作为审评证据体系，“三结合”中的人用经验应当能回答临床治疗所关心的一些基本问题。如：临床治疗用的是什么样的处方？满足什么临床需求？什么样的人群适用？疗程多长？判定疗效的标准是什么？在一定时间段内接受治疗患者的总体有效率是多少？如果不能回答这些临床问题，即使病例再多，也不能称其为人用经验。因此，要形成“三结合”中的人用经验，大致要经历以下两个阶段。

第一阶段是临床经验方的形成阶段。通过临床实践，医者在临床个体化诊疗实践中寻找治疗规律，逐渐确定治则治法，并最终确定处方药味及药味剂量。

第二阶段是进一步梳理临床问题并进行一定程度验证的阶段。在处方确定后，通过专病专方的使用，方药所能解决的临床问题变得更加清晰。在此阶段，可尝试采用一些临床科研方法对经验方的疗效作进一步评估，为群体化用药做准备。

人用经验形成的两个阶段既可以单向递进，也可以循环往复，以不断提高临床疗效。对于经过临床反复实践的经验方，医疗机构也可在此阶段将其转化为医疗机构制剂。

人用经验数据的规范收集和整理

在人用经验形成的过程中，其数据收集、整理的规范性应当得到重视，这事关能否整理出高质量的人用经验。尤其在人用经验形成的第一阶段，能否围绕临床问题原原本本地收集临床治疗的每一个患者的诊疗数据并加以及时整理是非常关键的。这些诊疗数据应该具有较好的完整性，既包括一个时间段内治疗有效患者的信息，也包括该时间段内治疗无效、效果差的患者的信息。如果只收集有效病例，忽视无效病例，这样总结出来的人用经验就会被放大，在临床实践中的可重复性也会降低。需要指出的是，人用经验数据的收集不能仅流于形式，如果仅是一些零星的或是一堆杂乱的医案，即便有国医大师、名老中医的签字盖章，这样的资料恐怕也难以成为反映人用经验的资料。明末清初著名医家喻嘉言在《寓意草》中提出“议病式”，用以规范收集患者临床信息，值得今人借鉴。

在前瞻性收集人用经验数据时，需要医者先期对数据的内容、用语、格式等进行设计，并反映在医案中。如能引入人工智能及数据科学的有关方法，建立电子病历系统，实时采集、汇总分析医者临诊信息，并进行人机互动、远程随访，将会极大地提高人用经验收集、整理的规范性、完整性和便捷性。

人用经验与随机对照试验

人用经验的形成有诸多方法和途径，并非一定要依赖随机对照试验进行。但是，“三结合”中的人用经验与随机对照试验之间的关系绝非是对立的、排斥的，而是相辅相成的。由于人用经验已经回答了中药新药研发中探索性临床研究所需回答的一些基本问题，因此，这就为后续确证性的随机对照试验方案的精准设计及其成功实施奠定了基础，由此可实现中医药理论、人用经验、临床试验的有机结合。

随机对照试验作为目前药物研发的通行方法，对药物的有效性、安全性评价具有重要作用。诸多中药新药在上市前，均进行了较为严格的随机对照试验。其中不乏与化学药品进行对照的中药新药，例如近年获批的桑枝总生物碱，是同化学药品中公认的阳性药物拜糖平进行了头对头的对照，且采用了糖化血红蛋白这一公认的疗效评价指标。这说明，随机对照试验同样适用于中药，中药新药研究的质量在提升，我国研制出了高水平的中药新药。

人用经验“倒逼”中医药理论创新

在医疗实践中，临床医生往往因忙于诊务而忽略对诊疗信息的完整记录，对疗效的评判有时只停留在来自患者自我感觉的模糊认识层面，没能对患者获益的详细情况进行精准辨识，从而流失了很多有效的临床信息，不利于人用经验的积累。而人用经验数据收集与整理的有关考虑对中药临床实践提出了新的要求，将引导医者把患者四诊信息及疗效特点完整记录下来，更仔细、完整地收集患者临床诊疗信息，从中探寻用药规律。完整、规范收集的人用经验数据有助于展现处方演变的清晰脉络，理解经验方药味有效剂量的临床依据，从临床实践出发准确地理解方解；引导医者更有意识、有规律地在临床实践中积累诊疗经验，形成有效方药，推动中医药理论随实践的发展而不断发展创新，为真正来源于长期临床实践的有效中药新方的产生提供不竭的源泉，这也是构建“三结合”证据体系更深远的一个目标。

人用经验是“三结合”审评证据体系中的重要一环，无论是医者还是中药研发人员均应对其形成过程予以高度重视与关注。高质量的人用经验往往需要将回顾性研究与前瞻性观察有机结合，经系统总结而成。同时，需要辩证处理好人用经验与随机对照试验之间的关系，如此方能充分发挥“三结合”证据体系的作用：一方面使人用经验能更加清晰地得到传承，促进中医药理论的传承创新；另一方面又使中药新药的研发有源头活水，使得中药的临床疗效能被说清楚、讲明白，进而助力中药“走出去”。

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