探寻中药注射剂安全性研究新模式

　　每年6、7月份，在四川盆地的江油地区，人们都能看到漫山遍野生长着一种叫做乌头的毛茛科植物，它的侧根就是被历代医家视为温补要药的附子。附子具有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪的作用，但由于毒性大，不良反应多，用之不当，将引起人死亡。如何对附子增效控毒成为中药界专家多年来一直想着力解决的重大科学问题。

　　在今年1月10日举行的国家科学技术奖励大会上，由成都中医药大学与雅安三九药业有限公司等单位共同完成的《参附注射液品质控制与产业化关键技术应用》项目，获得了2013年度国家科学技术进步奖二等奖，这是此次中药注射剂行业唯一获得该殊荣的项目。

　　中药注射剂不良反应事件不容忽视

　　“参附注射液源于参附汤，而参附汤是宋代名医严用和在医圣张仲景四逆汤治疗四肢逆冷的基础上，用人参、附子配伍而成的，主治阳气暴脱的‘厥脱证’。”该项目负责人——成都中医药大学副校长彭成日前在接受科技日报采访时为记者上了一堂有关中药注射剂的“科普课”：“‘厥脱证’是中医病证名，主要指元气耗竭、阴阳离决的危重证候。与现代医学休克、心衰、心脑血管疾病等相似，尤其与心源性休克、心衰相似度高，死亡率也高。而参附汤传统剂型为汤剂，急救时需急煎频服，不能满足现代中医急诊急救的需要。因此，必须进行剂型改革，应用现代制药技术，将其制成中药注射剂，以解决中医急诊急救之需。”

　　然而，中药注射剂是在中药传统制剂基础上发展起来的新剂型，它改变了中药传统的给药方式，药物可直接进入人体组织、血液或器官内，吸收快、作用迅速，虽然便于临床应用，尤其对急重症患者及不宜口服给药患者的治疗更为有利，但中药注射剂不良反应事件却不容忽视。

　　2010年国家药品不良反应监测中心的监测数据提示，中药不良反应的病例报告占药品总报告的13.8%，涉及2400多个品种，其中中成药占99.7%，饮片不足0.4%，中药注射剂占中成药不良反应/事件病例报告的50.09%，中药注射剂严重不良事件报告约占中药严重病例报告的87.2%。

　　怎样提高药物的质量、增强药物的疗效、保证患者用药安全，是中药注射剂研制与生产者必须解决的关键问题。“尤其像参附注射液这样的中药复方注射剂，其中的附子属有毒中药，其毒性大，但疗效好，是救命要药。怎样控制其毒性、增强疗效、保证质量是业界必须攻克的难题。”彭成告诉记者，基于此，在国家火炬计划、973计划、国家自然科学基金重点项目等支持下，由成都中医药大学牵头，联合雅安三九药业有限公司、四川省中医药科学院、中国食品药品检定研究院、天津中医药大学和四川大学华西医院等“产学研用”的单位组成了攻关项目组，彭成首次提出了中药注射剂“品质制性用”的研究模式，带领团队系统研究了参附注射液的品种、质量、安全性与有效性、临床和制药生产关键技术应用等，对参附注射液进行品质控制，实施全程自动化数字监控，取得了明显的社会和经济效益。
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　　“品质制性用”研究保障中药注射剂均一、稳定

　　彭成透露，在品种研究方面，项目组首次建立了附子GAP生产基地，并通过国家认证；首创了附子有性繁殖方式，并培育出了附子新品种；首次发现反映四川江油附子道地性特征的指纹图谱。为了从源头上保证参附注射液的质量，项目组只选择将江油GAP基地附子和吉林靖宇栽种5年以上GAP基地人参作为参附注射液的原料入药。

　　在质量研究方面，研究人员首次采用指纹图谱全成分分析、主要有效成分与有毒成分含量测定和有害物质限量检查“四结合”的方法，制定了参附注射液药材、饮片、中间体和成品的质量标准体系，使质量控制参数更为全面，优于目前通用的中成药质控方法。

　　在安全性与有效性研究方面，研究人员按照国际规范，在GLP实验室条件下，完成了人参、附子、参附注射液的临床前安全性评价，研究了附子的毒作用机制和毒代动力学特征，揭示了参附注射液的控毒方法、毒效关系与控毒机制。并应用多学科的技术手段，对参附注射液的方、药、组分、成分在整体、器官、细胞、分子水平进行了研究，揭示了参附注射液的药效物质基础和作用原理。

　　临床研究方面，研究人员采用循证医学系统评价了35420例患者，明确了参附注射液的主治病证，证明参附注射液临床应用安全有效；同时围绕参附注射液的主治病证——厥脱证，采用多中心、大样品、随机、平行对照，研究参附注射液治疗厥脱证的疗效、量效关系、时效关系、证效关系；经多中心不良反应监测15321位住院病人，不良反应/事件累积发生率为0.72‰；为参附注射液临床科学应用提供了科学依据。

　　彭成告诉记者，参附注射液是中医急救要药，治疗阳气暴脱的中药注射液市场占有率为100%，连续3次被国家中医药管理局遴选为全国中医医院急诊必备中成药，也是国家中药保护品种、国家保密品种，每年在全国2500多家医院应用，救治的患者达200万例。由于在品种、质量、安全性与有效性、临床研究的基础上，研究人员首次将全程自动化数字监控技术、中药指纹图谱质量控制和近红外在线检测等技术用于参附注射液的在线控制生产系统研究，并对451个工艺控制参数点实施了全程自动化数字监控，实现了参附注射液生产过程的品质控制，确保了生产各环节和不同批次之间的均一性和稳定性，参附注射液的不良反应发生率远远低于其他中药注射剂。

　　确保有毒中药安全的关键是控制毒性并发挥药效

　　彭成认为，此次《参附注射液品质控制与产业化关键技术应用》荣获国家科技进步二等奖，正是因为它解决了中药注射剂研制与生产过程中存在的关键科学和技术问题，首次提出中药注射剂“品、质、制、性、用”的研究模式，系统研究了参附注射液的品种、质量、安全性与有效性、临床和制药生产关键技术，科学揭示了参附注射液的物质基础、治病原理，建立了质量标准体系，攻克了生产过程中的关键技术，实现了品质控制，为中药注射剂的研制与生产提供了示范。

　　彭成认为，影响中药不良反应的因素有多种，主要包括药材质量、患者体质、临床应用及生产管理。现在临床通常数药齐用，药物相互作用机制复杂，出现不良反应后很难辨别孰是孰非。中药注射剂若混入西药会产生沉淀、变色，甚至产生新的物质，类似医疗事故让中药注射剂蒙受了很多“不白之冤”。

　　“而对生产企业来说，在‘品质制性用’研究的进程上，首先要建立药材来源的追溯体系，如检查中药注射剂药材的道地产区，记录批次出入量；其次在生产加工过程中一定要在《中药材生产质量管理规范》指导下进行；最后，在临床应用过程中严格按照药品使用说明书的要求记录使用。只有严格管理了以上三步，中药注射剂才能达到安全有效、质量可控。”就生产企业如何保障中药注射剂的安全问题，彭成如此支招。