中药安全性问题现状与监管方略

　　近年来，国内一系列事件的发生将中药安全性问题推上了风口浪尖，如2000年马兜铃酸事件、2003年龙胆泻肝丸事件、2006年鱼腥草注射液事件、2014年云南白药事件；不仅如此，国外也常常报道中草药的严重毒副反应，如比利时的减肥中药引起尿毒症事件、日本小柴胡汤引发的“间质性肺炎”、新加坡黄连毒性事件以及美国麻黄听证会事件等。安全、有效是对药物最基本的要求，也是中药走向世界、走向未来的必备条件。我们不可否认中药的有效性，但其安全性同样需要重视。

　　中药安全性问题现状

　　我国自20世纪初就开始关注中药安全性问题，有学者统计，自1915~1994年间110种医药期刊有关中药中毒和不良反应的报道中，累计病例6061例。按时间划分，20世纪50年代以前仅有26例，60年代147例，70年代398例，80年代2217例，1991～1994年的4年中就有3273例，增长态势十分明显。国家药品不良反应监测中心数据显示，2003年收到不良反应报告3.69万份，中药占10%；2009年收到不良反应报告63.90万份，中药占13.3%；2012年收到不良反应报告120万余份，中药占17.1%；2013年收到不良反应报告131.7万份，中药占17.3%.从上述数据可以看出，中药不良反应的报告数不论从所占比例，还是绝对数量都呈急剧攀升趋势。

　　国际对中草药的毒副作用也予以空前的关注。据世界卫生组织国际药物监测合作中心报道，1994年以前收集到草药不良反应报告计4960例，1999年年底已增至8986例，截至2004年5月，共收到有关草药的可疑不良反应报告1.17万份。同时各国对中药也采取不同程度的禁用措施，如美国食品药物管理局停止使用由碎杏仁制成的维生素B17制剂；新加坡禁止进口和销售含小檗碱的制剂；日本重新评估柴胡制剂的疗效与安全性；多国禁止含马兜铃酸中药的使用；英国停止多种重金属含量超标、含千里光属植物的中成药的销售等。在此过程中，其媒体对中药安全性问题相关报道也非常多，但不乏一些过度宣传和误导，产生诸如“草药肾”、“柴胡肺”等名词，造成大众恐慌。

　　正确认识中药安全性问题

　　从上述数据不难看出，中药应用的安全性问题日益严重，但人们对中药安全性的认识是相对片面的。这就需要对中药不良反应及用药安全性问题进行深入的研究和全面认识。

　　明确中药安全性问题的内涵。“中药安全性问题是指，基于使用中药对人体健康所产生的各种临床不良事件，这些不良事件的发生，可能有某种或某几种特定因素所致，但一定与使用中药存在内在关联。”中药安全性问题与中药本身的特性、辨证论治、种植、炮制、患者体质等息息相关，较化学药更加复杂，不能单纯地以化学药的评价标准来评价中药。

　　严格区分不良反应和不良事件的概念。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。而药品的不良事件是指药物治疗过程中所发生的不良临床事件，这种事件不一定与药物治疗有因果关系。不良反应可以包含在不良事件里，而不良事件却未必就一定是由不良反应引起的。中药是在中医学理论指导下使用的，其临床应用离不开辨证论治，离不开药材的种植、采集，以及中药的生产和使用，任何一个环节脱离了中医药理论的指导甚至与之相悖，就可能出现一系列的问题，此时就不能称之为“不良反应”而是“不良事件”。

　　明确引发中药安全性问题的因素。这些因素包括中药品种复杂、药材炮制或煎煮不当、新剂型不成熟、用药不规范等。其中，用药不规范是引发中药安全性问题的首要因素。中药的使用应以辨证施治为依据，但随着中药应用范围的日益扩展，在实际应用中，存在着辨证不当、药不对证、疗程不合理、服法不正确等诸多问题。特别是存在“中药西用”的现象为中药带来更大的安全隐患，一些西医医师及国外医师很难在中医药理论指导下正确使用中药，如日本“小柴胡汤”事件、比利时“马兜铃酸”事件都是由于未遵循辨证施治原则，服用不当所造成。此外，受“中药安全无毒”观念的影响，人们超剂量、长期使用中药的现象也时有发生，如有患者自服龙胆泻肝丸长达10余年，早已超过临床规定使用量，很难不发展成为肾损害。即便是无毒的甘草，若是长期使用也会出现浮肿、血压升高、钠潴留、血钾降低、四肢无力等现象。大剂量、长期用药造成药物在体内蓄积，而机体对药物“毒性”的耐受性是有限度的，超出限度的用量就容易引发不良反应。另外，不适当地使用中药注射剂、证据不明的中西药配伍应用也都是中药不良反应高发的主要诱因。
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　　中药安全性监管方略

　　面对上述中药安全性问题，我们需要主动探索具有中医药特色的安全性监管道路。中药安全性评价除常规的药效、毒理机制研究外，还可以从以下几个方面加以完善：

　　加大中药安全性知识的教育与宣传。由于人们对中药安全性认识的不足甚至是片面认识，我们应加强科学普及宣传，使公众全面客观地看待中药安全性问题，正确认识中药的治疗作用与不良反应的并存，提倡在医师、药师的指导下，正确使用中药，避免不辨证使用中药、超量使用中药、随意延长疗程等现象的出现，以降低中药不良反应发生率，做到安全有效、合理地使用中药。另一方面，积极与国外进行中药安全性有关信息的交流与合作，以增进理解和沟通，使安全有效的中药能在国外得到认同。

　　加强对中药安全性评价与监管。进一步落实中药安全性监测相关的国家法律法规，建立中药安全性研究机构和监测机构。一方面可以通过加强药品不良反应信息通报来提示药品生产企业、医务工作者及公众注意其存在安全性问题；另一方面，通过出台中药上市后再研究方法对已有中药品种进行优选，以提高临床应用的安全性、有效性和经济性；再者，对具有潜在安全性风险的品种，评价可能出现的不良反应，建立预警机制，并开展重点监测。

　　规范中药临床合理使用。中医的辨证用药是保证用药安全有效的措施之一，也是预防中药不良反应发生的根本措施。中药的临床使用中必须经过中医师的辨证论治，因人、因时、因地、因病而异，随证加减，同时注意用药禁忌和用量，做到“中病即止”。通过继续教育方式，对中医临床医师进行用药安全政策法规等方面的教育，对西医临床医师进行中医学基本理论和用药安全等方面的培训，以避免中草药不良反应和毒性事件的发生，减少对中医不甚了解的医师的滥用中药行为的发生。，提高临床辨证论治和处方用药水平。另外，由于目前对中西药配伍的研究尚不完善，所以在没有明确联用可增强疗效、减少毒副作用的情况下，还是要尽量避免中西药的联用。

　　鼓励社会各方积极全面参与。首先，政府监管部门要向社会和公众如实披露和告知中药产品的不良反应，有利于发挥中药疗效明确、副作用小的优势；患者获取的中药产品信息越全面，尤其是包括毒性成分、不良反应、禁忌等，越能安全合理用药。其次，在中药安全性监测中，鼓励制药企业由被动监测转为主动出击，对其产品的上市后安全性再评价开展研究，通过全过程、全方位加强中药产品的精细化管理，促进中药的有效性和安全性双提升。再者，开展以医院为主的真实世界中药安全性监测，即主动性医院集中监测方法，可以有效扩大安全性监测人群范围，快速纳入所需大样本病例，突出医院在中药安全性监测方面的优势。

　　研究机构应加强中药安全性的基础研究。我国中药安全性的评价与研究尚处于初级阶段，缺乏真正符合中国国情的不良反应评价方法，未能就中药不良反应的发生原因、发病机制、临床表现、防治措施等作出系统的整理和研究。因此，加强中药的安全性基础研究迫在眉睫。阐明包括中药有毒成分及其减毒增效限量标准、中西药相互作用等在吸收、分布、代谢、排泄过程中所发生的药动学变化，以及作用机理探讨，从而减少不良反应的发生。

　　总之，中药的安全性问题是中药能否健康、持续、高速发展下去的关键之所在。我们必须要正视中药不良反应，清晰地认识中药安全性问题的本质，以中医药理论为根本指导原则，科学地制定中药监管方略，加强中药安全性的评价与研究工作，尽快建立起科学、客观、规范的中药安全性评价体系，才能让中药持续的发展，继续为中华民族的健康和繁荣昌盛作出贡献。

　　张冰 董玲 吴嘉瑞 张小朦 北京中医药大学