新药开发催化口服固体制剂辅料快速发展

　　对药物开发成本关注的日益紧密，正促使制药行业加快将部分业务外包、转移生产基地和从低成本地区采购生产原料。制药行业不断探索这些做法的可行性，为的是要让生产过程变得更加精简和高效，并确保供应链更易控和更顺畅。而与此同时，为了化解因为品牌药失去专利保护以及残酷的全球竞争所形成的价格压力，许多制药公司都在纷纷寻找具有知识产权的新释药制剂，即使是专业生产仿制药的公司也在开发可取得专利的替代性制剂。

 

    因此，使新剂型的开发成为可能的创新型辅料近年风生水起。市场调研机构F&S公司指出，现在制药公司比以往任何时候都更加明白辅料的价值，尤其是当涉及到药物疗效、安全性、稳定性和产品储存的层面。目前的市场上，口服固体制剂在各种剂型中占据着主要份额的，因此针对该种剂型所开发的新型辅料也发展较迅速。

 

 

    辅料以及生产工艺在生产理想药片的过程中发挥着关键的作用。此前为了加快制药产品的开发，开发商们常常选择对辅料性能属性依赖程度较低的湿法制粒作为其生产工艺，但湿法制粒涉及到多个生产步骤，会增加开发过程的时间和成本。如今，随着制药行业不断迈向现代化，直接压缩（DC）正成为一种首选的生产工艺。

 

    DC需要选择具有一定物理特性的辅料，这种特性增加了压片混合的流动性和压缩性。利用高速压片机，DC工艺能够达到快速生产高质量药片的目的。

 

    除了原料药以外，压片混合还常常包含填料、粘合剂、崩解剂、辅助性辅料（助流剂、增溶剂等）和润滑剂。这些粉末混合物的物理特性往往很难预测，因为各个组成部分粒径大小的不同、混合一致性和隔离等因素都可能会导致产生相应的问题。但是，现代辅料通过设计，可以以单一、高流动性和可压缩颗粒材料的形式，拥有压片混合物中重要组成部分所具备的特性。这种材料可以提供一种手段，实现制成DC混合物（包括原料药、改良辅料和润滑剂在内）的目的，可以成功地应用于高速压片机。

 

 

    随着生产工艺的改善，制药行业降低成本以及让自己生产的产品更胜一筹的呼声越来越高，辅料供应商也产生了提供新型辅料的强大动力。

 

    根据对制药行业所做的一项调查，微晶纤维素（MCC）是用于直接压缩工艺的最有用的填料/粘合剂。MCC还具有崩解剂和抗粘附剂的某些特性。MCC之所以逐渐受到欢迎，是因为它在低压下具有出色的成型性以及高稀释潜力。

 

    目前，市场上已经有很多以MCC为基础的复合辅料，这些复合辅料提高了MCC的压缩性和流动性等功能特性。如：Mallinckrodt Baker公司最近依据颗粒工程技术推出了一种新颖的高性能辅料产品PanExceaTM MHC₃₀₀G。这种辅料是由微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素以及交聚维酮组成的一种复合颗粒，专门被开发用于速释型压片（通过直接压缩应用于高速压片机上）。这种高性能辅料可以生产速释片，方法仅仅是将原料药和它结合在一起或者与其它辅助性辅料进行稀释。

 

    固体制剂近年来开发出了速释型（IR）、口腔崩解片（ODT）、控释片（CRT）等新剂型，各种新型高性能辅料也相继被专门设计出来用于这些新剂型。如：与冷冻干燥或片剂成型等专门技术相比，通过直接压缩高性能辅料更有助于生产出具有成本效益的口腔崩解片，而仅仅将各种成分混合到一起产生不了这些高性能辅料所能提供的特性；虽然许多控释技术已经出现，但可以被用于缓释片的直接压缩的复合辅料还很少，生产商正围绕辅料改善控释剂的性能，陶氏沃尔富纤维素事业部最近推出了两种新的羟丙甲纤维素产品，可用于控释骨架口服剂型的直接压缩。

 

    值得注意的是，越来越来多的候选药物是不溶于水的，因此，需要通过专门的制剂来发挥它们的潜力。多肽、蛋白质和单克隆抗体等生物制药产品正对口服制剂提出重大挑战。较差的细胞膜渗透性、酶活性的不稳定、大分子尺寸和亲水特性都对多肽和蛋白质制剂构成了较大的障碍，然而，这些挑战也为开发新颖辅料提供了机会。

 

 

    近年来，部分国外药品监管部门特别是美国FDA提出了“质量源于设计（QbD）”的概念，要求用好的设计来确保药用辅料质量，也即好的辅料是通过良好设计生产出来的。如此一来，设计模式应运而生，其核心是在生产模式的基础上，将控制重心进一步前移，在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出拟生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的辅料质量。与生产模式相比，设计模式使得提升辅料质量成为可能。有人预计，在美国FDA接收到的新药开发申请中，QbD将成为新的趋势。

 

    据悉，QbD包含以下主要内容：制订产品简述、确定关键的质量特性（CQAs）、将原材料属性和工艺参数与CQAs和性能风险评价连结在一起、开发一个设计空间、设计和实施控制战略、管理产品生命周期等。其中，将原材料属性与CQAs连结在一起是一种有价值的科学过程，有助于确定哪些材料属性和工艺参数严重影响产品的CQAs。而对于新型辅料，也可以通过利用QbD原理开发出来，从而将产品的理化特性与它的属性连结在一起，这将给制药行业和患者带来好处。

 

 

    新型辅料是通过将常规辅料进行独特的组合而开发出来的，应用于制剂中是由于其拥有独一无二的特性。在这种新的组合中，辅料提供了不同的物理特性，产生了所需要的功能，比如粉体颗粒流动性、可压缩性、原料药可混合性和片剂崩解。这种做法便于监管部门的审批，既降低开发成本，又可确保产品的更快上市。

 

    由于辅料的作用就是改善成品药的稳定性，因此，确保辅料不成为潜在性的杂质来源（比如降解产品、重金属、微生物污染物与工艺相关的杂质和残留溶剂）也就显得至关重要。辅料应该具有良好的特性，并且在适当的监管框架和指导方针下进行生产。虽然目前针对辅料并没有具体的全球一致认可的GMP条例，但它们必须采用GMP原则进行生产。

 

    由于全球形势的变化和对辅料逐渐关注，各种监管方针和建议已经提出。国际药用辅料协会（IPEC）已经发布了辅料的GMP指导方针。辅料生产商应该遵循这些方针，建立有效的质量体系和工艺控制，以提供一致的、高质量的产品。此外，IPEC已经面向药品发布了辅料品质指南，加快推动供应商审核成为辅料供应商资格的条件之一。

 

    由于大多数新颖辅料也许具有知识产权，辅料供应商的资格还应该包含对供应链风险性/安全性评价、应急计划以及供应和质量协议。此外，辅料供应商必须能够提供监管支持（除了药物主文件以外），从而达成无缝对接，使药品获得监管机构的批准。（王迪）